張靖，賈婕，吳小云，王俊男，李春玲

(張家口市第一醫(yī)院a.神經(jīng)內(nèi)一科，b.神經(jīng)外科，c.呼吸三科，d.老年病二科，河北 張家口 075000)

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是常見(jiàn)的神經(jīng)變性疾病，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、姿勢(shì)步態(tài)異常等[1]。隨著PD研究的不斷深入，除運(yùn)動(dòng)遲緩等運(yùn)動(dòng)癥狀外，PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀亞型也逐漸受到關(guān)注[2]。有研究指出，PD患者伴發(fā)不同程度睡眠障礙的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)65%～95%[3]。PD伴睡眠障礙主要包括失眠、打鼾、白天嗜睡及快速眼動(dòng)睡眠行為障礙(rapid eye-movement sleep behavior disorder，RBD)等，且以RBD最為常見(jiàn)，也最易被患者及醫(yī)護(hù)人員忽視[4]。RBD主要表現(xiàn)為與夢(mèng)境相關(guān)言語(yǔ)的快速眼動(dòng)睡眠期的機(jī)制相關(guān)[5]。研究顯示，長(zhǎng)期睡眠障礙的發(fā)生發(fā)展與神經(jīng)變性密切相關(guān)，可影響患者的自主神經(jīng)功能及認(rèn)知功能，加重患者病情，形成惡性循環(huán)[6]。近年來(lái)，隨著睡眠監(jiān)測(cè)技術(shù)的提高，RBD逐漸被患者及醫(yī)務(wù)人員重視，但有關(guān)PD患者睡眠情況與認(rèn)知功能的相關(guān)性以及PD伴RBD相關(guān)治療的研究報(bào)道較少。臨床研究證實(shí)，經(jīng)顱直流電刺激可通過(guò)電流刺激腦部結(jié)構(gòu)而改善PD患者認(rèn)知功能，且為非侵入性操作，安全性較高[7]。但目前有關(guān)經(jīng)顱直流電刺激治療PD伴RBD的研究報(bào)道較少，本研究主要分析經(jīng)顱直流電刺激治療PD伴RBD的臨床療效，以期為PD伴RBD的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 采用便利抽樣法選擇2018年2月至2020年4月張家口市第一醫(yī)院收治的106例PD伴RBD患者作為研究對(duì)象。按照治療方法不同分為對(duì)照組和研究組，每組53例。其中對(duì)照組男30例、女23例，年齡50～77歲，平均(60.2±13.3)歲；病程1～6年，平均(3.16±0.87)年。研究組男32例、女21例，年齡49～78歲，平均(59.7±12.8)歲；病程1～5年，平均(3.24±0.95)年。兩組患者性別、年齡、病程比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)張家口市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批準(zhǔn)號(hào)：2021095)，患者均簽署了知情同意書。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲；②結(jié)合臨床癥狀，經(jīng)睡眠監(jiān)測(cè)等檢查符合PD伴RBD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；③簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表評(píng)分>24分；④治療依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)頭顱CT等影像學(xué)檢查排除腦炎、腦血管疾病以及顱腦外傷等導(dǎo)致的帕金森疊加綜合征、帕金森綜合征等；②合并藥物成癮、酒精成癮、精神疾病、疼痛性疾病等影響認(rèn)知功能的疾病；③入選前接受過(guò)經(jīng)顱直流電刺激治療；④安置有心臟起搏器；⑤具有頭部金屬植入等經(jīng)顱直流電刺激治療禁忌證；⑥合并心、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重功能障礙；⑦合并凝血功能異常；⑧合并全身性感染。

1.3治療方法 對(duì)照組患者行常規(guī)藥物治療，餐前1 h或餐后1.5 h口服多巴絲肼片(上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：SH2601)，每次62.5 mg，每日3次；治療第2周調(diào)整為每次125 mg，每日3次。口服鹽酸羅匹尼羅片(重慶植恩藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20180123)，每次0.25 mg，每日3次；治療第2周調(diào)整為每次0.5 mg，每日3次。共治療4周。治療期間避免服用鎮(zhèn)痛劑、鎮(zhèn)靜等對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有干擾的藥物。

研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用經(jīng)顱直流電刺激治療，選擇溫度24～26 ℃、濕度60%～70%的安靜室內(nèi)環(huán)境，檢測(cè)皮膚阻抗，阻抗>50 kΩ者局部皮膚采用乙醇棉球擦拭，降低皮膚阻抗；皮膚阻抗≤50 kΩ后，選用多導(dǎo)人體反射治療系統(tǒng)SW-6110B-M360(深圳市創(chuàng)信醫(yī)療設(shè)備有限公司生產(chǎn))，將陰極電極放置于雙側(cè)肩部，陽(yáng)極電極放置于前額葉與前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)(參照腦電圖F3、F4坐標(biāo)對(duì)前額葉進(jìn)行定位)，模式選擇直流電刺激，電刺激強(qiáng)度設(shè)置為1.2 mA，電刺激時(shí)間控制在20 min，每周5次，共治療4周。

1.4觀察指標(biāo)及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) ①采用多導(dǎo)睡眠圖Sandman Elite監(jiān)測(cè)儀(美國(guó)瑞思邁ResMed公司生產(chǎn))監(jiān)測(cè)兩組患者夜間睡眠狀況，并采用睡眠分析軟件Analysis Manager(美國(guó)瑞思邁ResMed公司研發(fā))進(jìn)行分析，包括睡眠潛伏期(sleep latency，SL)，即準(zhǔn)備入睡到表現(xiàn)出第1個(gè)睡眠時(shí)段所用時(shí)間；快速眼動(dòng)睡眠時(shí)間(rapid eye movement sleep，REMS)，即睡眠過(guò)程中表現(xiàn)出的快眼動(dòng)睡眠時(shí)間的總和；總睡眠時(shí)間(total sleep time，TST)，即真正進(jìn)入睡眠的時(shí)間總和；睡眠效率(sleep efficiency，SE)，即TST與準(zhǔn)備入睡到次日清晨醒來(lái)時(shí)間比值；醒覺(jué)指數(shù)(arousal index，AI)，即睡眠過(guò)程中每小時(shí)內(nèi)醒覺(jué)(持續(xù)15 s及其以上)次數(shù)[9]。②采用愛(ài)潑沃斯嗜睡量表(Epworth sleeping scale，ESS)評(píng)估兩組患者日間嗜睡情況，總分0～24 分，分值越高表示嗜睡情況越嚴(yán)重[10]。③采用PD睡眠量表(PD sleep scale，PDSS)評(píng)估兩組患者整體睡眠質(zhì)量，總分 0～150分，分值越高表示睡眠質(zhì)量越好[11]。④采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment scale，MoCA)評(píng)估兩組患者認(rèn)知功能，總分 0～30分，分值越高表示認(rèn)知功能越好，≥26分為認(rèn)知功能正常[12]。⑤采用PD自主神經(jīng)癥狀量表(the scale for outcomes in PD for autonomic symptoms，SCOPA-AUT)評(píng)估兩組患者神經(jīng)功能，總分23～92分，分值越高表示神經(jīng)功能越差[13]。⑥比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者治療前后夜間睡眠狀況比較 治療前后SL、REMS、TST、SE、AI的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測(cè)量時(shí)間，各指標(biāo)組間的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；組間和時(shí)點(diǎn)間存在交互作用(P<0.05或P<0.01)。與治療前比較，治療后兩組患者SL均縮短，REMS、TST均延長(zhǎng)，SE均升高，AI均降低(P<0.05)；治療4周后研究組患者SL明顯短于對(duì)照組，REMS、TST明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，SE明顯高于對(duì)照組，AI明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組PD伴RBD患者治療前后SL、REMS、TST、SE、AI比較

2.2兩組患者治療前后日間嗜睡情況、整體睡眠質(zhì)量、認(rèn)知功能及神經(jīng)功能比較 治療前后ESS、PDSS、MoCA、SCOPA-AUT的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測(cè)量時(shí)間，各指標(biāo)組間的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；組間和時(shí)點(diǎn)間存在交互作用(P<0.05或P<0.01)。治療后，兩組患者ESS、SCOPA-AUT低于治療前，且研究組低于對(duì)照組；兩組PDSS、MoCA均高于治療前，且研究組高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組PD伴RBD患者治療前后ESS、PDSS、MoCA、SCOPA-AUT評(píng)分比較 (分，

2.3兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，研究組在電刺激時(shí)出現(xiàn)麻木感4例、針刺感2例、頭痛1例、乏力3例，均未予特殊干預(yù)自行緩解，總不良反應(yīng)發(fā)生率為18.87%(10/53)；對(duì)照組出現(xiàn)乏力4例、頭暈2例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為11.32%(6/53)。兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.178，P=0.278)。

3 討 論

隨著PD非運(yùn)動(dòng)癥狀臨床研究的不斷深入，RBD逐漸受到關(guān)注。有研究顯示，PD患者睡眠調(diào)控中心遭到破壞導(dǎo)致的快速眼動(dòng)睡眠松弛是RBD發(fā)病的相關(guān)機(jī)制，與α-突觸核蛋白沉積致相關(guān)神經(jīng)變性，導(dǎo)致傳導(dǎo)通路神經(jīng)細(xì)胞壞死及神經(jīng)遞質(zhì)無(wú)法正常傳遞密切相關(guān)[14-15]。PD伴RBD患者睡眠效率較低，可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，對(duì)其進(jìn)行有效干預(yù)具有重要意義。

PD伴RBD患者睡眠結(jié)構(gòu)遭到破壞，患者覺(jué)醒次數(shù)明顯增加、總睡眠時(shí)間明顯減少，睡眠效率下降，且間接造成日間過(guò)度嗜睡[16-17]。RBD還可影響腦干網(wǎng)狀神經(jīng)正常結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致前腦控制的認(rèn)知功能發(fā)生障礙[18]。近年來(lái)，隨著物理療法研究的不斷深入，經(jīng)顱直流電刺激發(fā)展迅速。有研究顯示，經(jīng)顱直流電刺激產(chǎn)生的微弱電流可對(duì)目標(biāo)區(qū)域產(chǎn)生刺激，進(jìn)而影響腦部功能[19]。本研究結(jié)果顯示，治療4周后研究組患者夜間睡眠過(guò)程中SL短于對(duì)照組，REMS、TST長(zhǎng)于對(duì)照組，SE高于對(duì)照組，AI低于對(duì)照組，且ESS、SCOPA-AUT明顯低于對(duì)照組，PDSS、MoCA明顯高于對(duì)照組。可見(jiàn)，與單純藥物治療相比，經(jīng)顱直流電刺激治療可明顯改善PD伴RBD患者夜間睡眠狀況、日間嗜睡情況、整體睡眠質(zhì)量、認(rèn)知功能及神經(jīng)功能。Dagan等[20]研究顯示，經(jīng)顱直流電刺激可改善PD患者睡眠狀態(tài)。吳少璞等[21]研究顯示，治療后，經(jīng)顱直流電刺激治療的PD伴RBD患者AI、REMS、SE、TST、PDSS、ESS均顯著優(yōu)于常規(guī)藥物治療者。本研究結(jié)果與上述研究相符。但吳少璞等[21]研究還指出，經(jīng)顱直流電刺激治療后PD伴RBD患者抑郁情緒明顯改善，而本研究未觀察該指標(biāo)，后續(xù)研究可進(jìn)一步驗(yàn)證抑郁情緒與PD伴RBD的相關(guān)性。既往多項(xiàng)研究指出，PD存在雙側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)、運(yùn)動(dòng)前區(qū)及背外側(cè)前額皮質(zhì)等區(qū)域神經(jīng)元缺失，且背外側(cè)前額皮質(zhì)與睡眠功能密切相關(guān)[22-23]。可見(jiàn)，經(jīng)顱直流電刺激作為大腦神經(jīng)調(diào)控的非侵入性技術(shù)，通過(guò)頭皮對(duì)患者雙側(cè)前額葉及背外側(cè)前額皮質(zhì)區(qū)進(jìn)行持續(xù)微弱的直流電刺激，能夠改變神經(jīng)元靜息膜電位，調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)功能，增加神經(jīng)元興奮性及腦局部血流量，增強(qiáng)腦干上行網(wǎng)狀功能，提高患者的睡眠質(zhì)量及認(rèn)知水平，促進(jìn)患者認(rèn)知功能的恢復(fù)[24]。此外，本研究中兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?？梢?jiàn)，經(jīng)顱直流電刺激在明顯提高PD伴RBD患者睡眠、認(rèn)知恢復(fù)的同時(shí)，并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，經(jīng)顱直流電刺激治療PD伴RBD患者的療效顯著，可有效提高患者睡眠質(zhì)量，改善神經(jīng)功能及認(rèn)知功能，且安全性較高。