趙然然，李云霄，譚春婷，林芳，聶姍，王浩彥

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 100050)

冠心病是一種常見(jiàn)的慢性心血管疾病，發(fā)病率和死亡率較高，已成為世界范圍內(nèi)第一位致死性疾病[1]。β受體阻滯劑被廣泛應(yīng)用于冠心病的治療[2]，可以降低患者心血管事件的發(fā)生率及猝死風(fēng)險(xiǎn)，提高患者生活質(zhì)量，改善預(yù)后[3-4]。除藥物治療外，目前運(yùn)動(dòng)康復(fù)在冠心病的治療中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用[5-7]，對(duì)于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention,PCI)治療的冠心病患者[8]，同樣具有顯著療效。心肺運(yùn)動(dòng)功能測(cè)試(cardiopulmonary exercise test,CPET)是一種無(wú)創(chuàng)的檢測(cè)手段[9]，通過(guò)監(jiān)測(cè)運(yùn)動(dòng)過(guò)程中的心、肺及代謝變量，評(píng)估被檢測(cè)者的有氧運(yùn)動(dòng)能力，已廣泛用于冠心病患者運(yùn)動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估及運(yùn)動(dòng)康復(fù)處方的制訂[10-11]。臨床實(shí)踐中在對(duì)冠心病PCI術(shù)后患者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)發(fā)現(xiàn)，不同個(gè)體在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中常表現(xiàn)出明顯的運(yùn)動(dòng)耐受力及運(yùn)動(dòng)高峰心率的差異，部分受試者可發(fā)生心電圖的動(dòng)態(tài)改變。由于β受體阻滯劑具有負(fù)性心率作用，推測(cè)冠心病患者的運(yùn)動(dòng)能力下降與應(yīng)用β受體阻滯劑藥物治療相關(guān)，但這一藥物的應(yīng)用可能有助于減少運(yùn)動(dòng)過(guò)程中心電圖的動(dòng)態(tài)改變。目前關(guān)于β受體阻滯劑對(duì)冠心病PCI術(shù)后患者運(yùn)動(dòng)過(guò)程的影響及獲益的臨床研究較少。故本研究通過(guò)CPET來(lái)評(píng)估β1受體阻滯劑對(duì)冠心病PCI術(shù)后患者心率及運(yùn)動(dòng)能力的影響，同時(shí)觀察受試者在整個(gè)運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)過(guò)程中心電圖的動(dòng)態(tài)變化，進(jìn)一步強(qiáng)化臨床醫(yī)師對(duì)β受體阻滯劑在冠心病PCI患者治療作用中的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年8月至2019年8月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院門診就診行心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)評(píng)估的冠心病PCI術(shù)后患者61例。根據(jù)患者是否應(yīng)用選擇性β1受體阻滯劑分為用藥組(39例)和對(duì)照組(22例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①成功接受PCI治療；②美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association,NYHA)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)；③能夠配合完成靜息肺功能及心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)；④具備完整的臨床病例資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及心臟超聲檢查資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性心肌梗死1個(gè)月以內(nèi)者；②惡性心律失常者；③嚴(yán)重高血壓未規(guī)律控制者；④存在慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺間質(zhì)纖維化等慢性呼吸系統(tǒng)疾病者；⑤下肢功能障礙不能配合運(yùn)動(dòng)者；⑥精神異常不能配合者。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批準(zhǔn)號(hào)：2017-P2-013-01)，患者均簽署了知情同意書。

1.2觀察指標(biāo)及方法 收集所有患者的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、PCI病程、NYHA分級(jí)、慢性合并癥病史及用藥史?；颊哂谌虢M前1個(gè)月內(nèi)完成血液生化檢測(cè)及心臟超聲檢查。

1.2.1靜息肺功能檢測(cè) 采用德國(guó)耶格公司的MS-Diffusion Master Screen Body肺功能儀進(jìn)行肺通氣功能及肺彌散功能檢測(cè)[12-13]。靜息肺功能在心肺運(yùn)動(dòng)功能測(cè)試前2周內(nèi)完成。所有受試者平靜休息15 min后，由經(jīng)驗(yàn)豐富的肺功能師按照美國(guó)胸科協(xié)會(huì)/歐洲呼吸協(xié)會(huì)指南[14-15]進(jìn)行操作。檢測(cè)指標(biāo)包括肺活量(vital capacity，VC)、第一秒用力呼氣量(forced expiratory volume in first second，F(xiàn)EV1)、肺一氧化碳彌散量(diffusion capacity for carbon monoxide of lung，DLCO)、單位肺泡一氧化碳彌散量(diffusion capacity for carbon monoxide per liter of alveolar volume，DLCO/VA)。所有參數(shù)均以實(shí)測(cè)值占預(yù)計(jì)值百分比(%pred)表示。

1.2.2CPET 使用Master Screen CPX心肺運(yùn)動(dòng)測(cè)試儀(德國(guó)JAEGER公司)進(jìn)行負(fù)荷遞增的癥狀自限性運(yùn)動(dòng)測(cè)試。所有受試者在檢測(cè)前2 h內(nèi)避免喝濃茶或含咖啡因的飲料，穿著輕便服裝。每次測(cè)試前均進(jìn)行設(shè)備校準(zhǔn)。患者取騎坐位，通過(guò)口嘴連接呼吸管，并檢測(cè)管路有無(wú)漏氣，連接12導(dǎo)聯(lián)心電圖及指脈氧監(jiān)測(cè)儀。運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)過(guò)程中受試者逐漸增加運(yùn)動(dòng)負(fù)荷，直到達(dá)到運(yùn)動(dòng)極限。在測(cè)試前和整個(gè)測(cè)試過(guò)程中，受試者被鼓勵(lì)發(fā)揮最大的努力，以達(dá)到生理極限。功率遞增方案如下：靜息休息3 min后,0 W/min開始熱身1 min，之后以10～20 W/min逐漸增加負(fù)荷功率，速度相對(duì)固定于55～65 r/min，直到患者感到不適(如胸悶胸痛、呼吸困難)、疲勞(下肢疲勞)或達(dá)到終止標(biāo)準(zhǔn)，記錄患者的峰值運(yùn)動(dòng)功率(peak work rate，peakW)[16]。終止標(biāo)準(zhǔn)：①脈搏血氧飽和度下降(≤88%)；②室性心動(dòng)過(guò)速；③心電圖ST段水平或下斜行位移≥2 mm；④血壓≥240/130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；⑤運(yùn)動(dòng)時(shí)收縮壓從最高值下降≥20 mmHg。運(yùn)動(dòng)終止后，受試者繼續(xù)保持直立坐于功率自行車上至運(yùn)動(dòng)終止后5 min，繼續(xù)收集心電圖和心率數(shù)據(jù)。整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程均在專業(yè)人員指導(dǎo)下完成。采用連續(xù)呼吸法收集氣體交換指標(biāo)，包括峰值攝氧量(peak oxygen consumption，peakVO2)、峰值呼出氣分鐘通氣量(peak minute ventilation，peakVE)和峰值二氧化碳排出量(peak carbon dioxide discharge，peakVCO2)。同時(shí)，通過(guò)12導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄心率和心律變化，并記錄靜息心率(rest heart rate，restHR)及峰值心率(peak heart rate，peakHR)，通過(guò)指脈氧飽和度監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè)脈搏血氧飽和度。為了進(jìn)一步評(píng)估心肺功能，計(jì)算心率恢復(fù)(heart rate recovery，HRR)和氧閾值(anaerobic threshold，AT)。AT根據(jù)美國(guó)胸科協(xié)會(huì)/美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)指南[16]使用V-slope法確定。HRR定義為運(yùn)動(dòng)高峰時(shí)心率與運(yùn)動(dòng)終止后1 min時(shí)心率的差值。

1.2.3血生化指標(biāo)及心臟超聲 通過(guò)電子病例系統(tǒng)收集所有患者的總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、三酰甘油(triglyceride，TG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)及空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)。根據(jù)心臟超聲檢查，收集左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)評(píng)估患者心臟泵血功能。

2 結(jié) 果

2.1兩組基線特征及靜息肺功能結(jié)果比較 兩組患者性別構(gòu)成比例、年齡、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、PCI病程、NYHA分級(jí)、LVEF、慢性合并癥比例、HbA1c、FBG、血脂指標(biāo)及合并用藥情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，兩組FEV1%pred、VC%pred、DLCO%pred及DLCO/VA%pred比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組冠心病PCI術(shù)后患者基線特征及靜息肺功能結(jié)果比較

續(xù)表1

2.2兩組CPET參數(shù)比較 用藥組peakW%pred、peakVO2%pred、AT%pred、peakHR、peakHR%pred、心電圖動(dòng)態(tài)異常比例均低于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)，兩組其他CPET參數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組冠心病PCI術(shù)后患者CPET結(jié)果比較

2.3相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，用藥組peakHR%pred與peakW%pred、peakVO2%pred均呈正相關(guān)(r=0.304，P=0.010；r=0.563，P<0.001)。見(jiàn)圖1、圖2。

注：PCI為經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)，peakHR%pred為峰值心率占預(yù)計(jì)值百分比，peakW%pred為峰值運(yùn)動(dòng)功率占預(yù)計(jì)值百分比

注：PCI為經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)，peakHR%pred為峰值心率占預(yù)計(jì)值百分比，peakVO2%pred為峰值攝氧量占預(yù)計(jì)值百分比

3 討 論

選擇性β1受體阻滯劑是治療心血管疾病的常用藥物之一，可以有效地降低心肌耗氧量并緩解心律失常，在高血壓、心力衰竭、心律失常和缺血性心臟病等疾病治療中發(fā)揮重要作用。尤其對(duì)于老年心血管疾病患者，β受體阻滯劑應(yīng)用比例較高，通過(guò)減慢心率，延長(zhǎng)心臟舒張期，從而改善心肌血液灌注。但β受體阻滯劑對(duì)心排血量及骨骼肌血供的抑制作用，反而導(dǎo)致患者的運(yùn)動(dòng)耐力下降[5]。

在運(yùn)動(dòng)評(píng)估過(guò)程中，應(yīng)用β1受體阻滯劑治療的患者常不能達(dá)到其次級(jí)量心率，這可能成為限制患者運(yùn)動(dòng)能力的影響因素。本課題組早期的研究中通過(guò)觀察24例男性心血管疾病患者(包括冠心病、高血壓及心律失常)的CPET結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用選擇性β1受體阻滯劑治療的患者峰值心率降低了25%，同時(shí)peakVO2下降達(dá)28%，兩者均明顯低于健康受試者[17]。Sova等[18]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前合并心血管疾病的肺癌患者應(yīng)用β受體阻滯劑治療后peakVO2明顯低于未用藥患者，且運(yùn)動(dòng)高峰時(shí)峰值心率低于未用藥患者(P<0.05)。但降低藥物劑量或直接停止治療能否改善患者的運(yùn)動(dòng)能力，尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。另有研究顯示，急性心肌梗死患者應(yīng)用β1受體阻滯劑治療后peakVO2顯著降低[19]，本研究結(jié)果與上述研究基本一致，故對(duì)這一人群進(jìn)行運(yùn)動(dòng)處方時(shí)，要充分考慮藥物對(duì)運(yùn)動(dòng)能力的影響。張忠武[20]通過(guò)觀察β受體阻滯劑治療對(duì)老年心血管疾病患者心肺運(yùn)動(dòng)功能的影響發(fā)現(xiàn)，藥物組AT、公斤攝氧量、心率均低于非藥物組，且應(yīng)用β受體阻滯劑是運(yùn)動(dòng)能力受損的危險(xiǎn)因素之一。目前關(guān)于β受體阻滯劑對(duì)心血管疾病患者運(yùn)動(dòng)功能的影響尚存在一定爭(zhēng)議。李壽霖等[21]觀察研究發(fā)現(xiàn)，與未應(yīng)用β1受體阻滯劑治療的高血壓患者相比，應(yīng)用β1受體阻滯劑治療的患者心肌耗氧量降低，但兩組運(yùn)動(dòng)耐力比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示，用藥組運(yùn)動(dòng)能力明顯低于對(duì)照組，表現(xiàn)為peakVO2和peakW%pred下降，但用藥組在運(yùn)動(dòng)高峰時(shí)的心率明顯低于對(duì)照組。進(jìn)一步的相關(guān)性分析顯示，患者運(yùn)動(dòng)功能下降與其運(yùn)動(dòng)高峰時(shí)最大心率下降具有顯著相關(guān)性。分析原因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)早期VO2的增加是通過(guò)心臟每搏輸出量的增加而實(shí)現(xiàn)的，在運(yùn)動(dòng)后期則主要依靠心率的增加使VO2達(dá)到最大。但選擇性β1受體阻滯劑抑制了運(yùn)動(dòng)過(guò)程中的交感神經(jīng)活性，限制了運(yùn)動(dòng)高峰時(shí)心率的上升，導(dǎo)致受試者運(yùn)動(dòng)能力進(jìn)一步受限。心臟康復(fù)治療可以有效改善這類患者的運(yùn)動(dòng)能力，桂沛君等[8]對(duì)16例急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者進(jìn)行了為期3個(gè)月的心臟康復(fù)治療后發(fā)現(xiàn)，患者的峰值公斤耗氧量、峰值負(fù)荷占預(yù)計(jì)值的百分比、峰值代謝當(dāng)量、AT以及6 min步行距離均較干預(yù)前顯著提高。

β1受體阻滯劑可降低血壓，減慢心率，減少心肌耗氧量，降低交感神經(jīng)張力，改善交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)之間的失平衡，致心室顫動(dòng)閾值降低[3]。選擇性β1受體阻滯劑在降低交感神經(jīng)活性的同時(shí)，可以增加迷走神經(jīng)張力，改善心率變異性，有利于減少心源性猝死及心血管不良事件的發(fā)生[22-23]。本研究結(jié)果顯示，用藥組心電圖異常(心電圖ST段壓低、室性心律失常等)的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。以上結(jié)果提示，雖然β1受體阻滯劑的應(yīng)用限制了冠心病PCI患者的最大運(yùn)動(dòng)能力，但可有效降低運(yùn)動(dòng)過(guò)程中心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，使患者獲益。AT是制訂運(yùn)動(dòng)處方的依據(jù)[24]，它是指到達(dá)無(wú)氧代謝時(shí)的VO2水平，受組織灌注及線粒體氧代謝能力影響。選擇性β1受體阻滯劑對(duì)β1受體選擇性較高，β2受體影響較??；然而其選擇性呈劑量依賴性，較大劑量應(yīng)用時(shí)仍可阻斷外周血管平滑肌的β2受體，特別是存在外周血管疾病的患者，血管收縮導(dǎo)致外周動(dòng)脈血流量明顯下降。而β受體阻滯劑的致血管痙攣?zhàn)饔靡部蓪?dǎo)致周圍血流及灌注降低。同時(shí)β受體阻滯劑通過(guò)阻斷兒茶酚胺，作用于環(huán)腺苷酸信號(hào)途徑，影響呼吸鏈功能，降低氧化磷酸化效率和線粒體功能。以上因素均可導(dǎo)致無(wú)氧閾提前，降低患者的有氧運(yùn)動(dòng)能力。本研究中，用藥組患者的AT低于對(duì)照組，提示用藥組患者的有氧運(yùn)動(dòng)能力下降更為顯著。在設(shè)計(jì)運(yùn)動(dòng)處方時(shí)，應(yīng)充分考慮到藥物的影響，制訂個(gè)體化的康復(fù)方案。

本研究中，兩組肺通氣功能指標(biāo)VC%pred、FEV1%pred及peakVE比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。分析原因?yàn)榛颊呤褂玫木鶠檫x擇性β1受體阻滯劑，對(duì)分布于支氣管上皮的β2受體無(wú)明顯阻斷作用，不會(huì)引起支氣管收縮，進(jìn)而增加氣道阻力。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，選擇性β1受體阻滯劑的應(yīng)用并不會(huì)降低慢性阻塞性肺疾病患者的肺功能，也不會(huì)影響其氣道阻力[25-26]。本研究尚存在不足之處，樣本量相對(duì)較少，入組患者以男性為主。由于樣本量的限制，不同選擇性β1受體阻滯劑間無(wú)法進(jìn)行進(jìn)一步分層比較，且其他合并治療藥物對(duì)于該類患者運(yùn)動(dòng)功能的影響有待于大規(guī)模研究證實(shí)。

綜上所述，應(yīng)用選擇性β1受體阻滯劑治療的冠心病PCI患者在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中peakHR下降，導(dǎo)致患者最大運(yùn)動(dòng)能力及有氧運(yùn)動(dòng)能力下降，但其發(fā)生心電圖動(dòng)態(tài)比例明顯降低，說(shuō)明選擇性β1受體阻滯劑可以有效降低運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的心血管事件的潛在風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)這一人群具有保護(hù)作用。在臨床工作中，應(yīng)對(duì)符合用藥指征的患者及時(shí)進(jìn)行治療，并監(jiān)測(cè)患者的依從性，避免不良事件的發(fā)生。