唐美蓮，李楠，焦明遠

(通州區(qū)婦幼保健院 a.統(tǒng)計科，b.產(chǎn)科，c.檢驗科，北京 101100)

既往研究顯示，孕期長時間的高血糖會導(dǎo)致妊娠期高血壓、子癇前期、巨大兒、新生兒低血糖、高膽紅素血癥等不良母嬰結(jié)局[1-4]。因此，嚴格的血糖控制對預(yù)防或減少圍生期不良結(jié)局尤為關(guān)鍵。糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)是目前血糖控制的金標準，但HbA1c水平會受到缺鐵性貧血等疾病的影響，難以滿足孕中、晚期的血糖監(jiān)測需要[5]。糖化白蛋白(glycated albumin,GA)可反映過去2～4周的中短期血糖水平，且不受血紅蛋白代謝等因素的影響[6-7]。王鳳環(huán)[8]研究提出，GA是孕期監(jiān)測血糖短期控制情況的良好指標，有助于指導(dǎo)臨床及時調(diào)整治療方案。既往對GA與妊娠結(jié)局關(guān)系的報道主要集中在妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)人群中不同GA水平不良結(jié)局發(fā)生率的比較[2，9]，并未明確GA對不良妊娠結(jié)局的最佳診斷界值。而對非GDM人群該方面的研究結(jié)果更少?；诖?，本研究主要探討孕中期GA水平與不良母嬰結(jié)局發(fā)生的關(guān)聯(lián)性及其對不良母嬰結(jié)局的預(yù)測價值，為孕期血糖監(jiān)測和管理提供更多指標選擇。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年8—10月在通州區(qū)婦幼保健院產(chǎn)科門診建檔行規(guī)律產(chǎn)前檢查并分娩的產(chǎn)婦1 014例，根據(jù)孕中期GA水平的四分位數(shù)將研究對象分為四組。納入標準：①單胎活產(chǎn)；②產(chǎn)前檢查及分娩均在通州區(qū)婦幼保健院完成，臨床資料完整；③年齡≥18歲。排除標準：①孕前已診斷的1型和2型糖尿??；②孕前服用二甲雙胍和噻唑烷二酮類等降糖藥物；③孕前合并有高血壓、甲狀腺功能亢進或減退、嚴重肝腎等內(nèi)科疾??；④采用輔助生殖技術(shù)受孕。入組孕婦均簽署了知情同意書。

1.2觀察指標和檢測方法 收集研究對象的臨床資料，包括年齡、孕前體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、孕期增重、孕次、產(chǎn)次、孕中期GA水平、妊娠合并癥、并發(fā)癥、分娩方式及母嬰不良結(jié)局等。主要觀察指標：①不良妊娠結(jié)局，包括產(chǎn)后出血、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、子癇前期等產(chǎn)時或產(chǎn)后并發(fā)癥。②不良新生兒結(jié)局，包括新生兒低血糖、新生兒高膽紅素血癥、新生兒窒息等新生兒疾病。③巨大兒或大于胎齡兒，巨大兒診斷標準為出生體重≥4 000 g，大于胎齡兒診斷標準為體重大于該孕周體重的第90百分位。④低出生體重兒或小于胎齡兒，低出生體重診斷標準為出生體重<2 500 g；小于胎齡兒診斷標準為出生體重小于該孕周體重的第10百分位。

GDM診斷標準[10]：孕24～28周進行75 g口服葡萄糖耐量試驗檢測空腹及糖負荷后1 h、2 h血糖，診斷界值分別為5.1 mmol/L、10.0 mmol/L、8.5 mmol/L，符合1項或1項以上異常者診斷為GDM。以非抗凝真空采血管采集靜脈血4 ml，在低速條件下離心(2 150×g，10 min)分離血清后使用旭化成制藥株式會社液態(tài)酶法試劑(批號：1902A)，按照試劑說明書所示操作步驟，采用羅氏cobas e701全自動生化分析儀檢測GA水平。

2 結(jié) 果

納入的1 014例孕婦年齡19～46歲，平均(30.0±3.9)歲；孕前BMI 18.2～41.2 kg/m2，平均(22.3±3.4) kg/m2；孕期增重 4～27 kg，平均(14±5) kg；孕次1～8次，平均(2.0±1.2)次；分娩孕周29～41周，平均(38.7±1.3)周；新生兒體重1 400～4 860 g，平均(3 396±453) g；初產(chǎn)婦574例，經(jīng)產(chǎn)婦440例；自然分娩415例，陰道助產(chǎn)101例，剖宮產(chǎn)498例；GDM孕婦303例，非GDM孕婦711例；發(fā)生不良妊娠結(jié)局孕婦164例，發(fā)生不良新生兒結(jié)局嬰兒102例，巨大兒或大于胎齡兒146例，低出生體重或小于胎齡兒60例。孕中期GA為9.80%～18.53%，平均(12.64±0.96)%，其中GA≤11.99% 258例，>11.99%～12.60% 257例，>12.60%～13.20% 256例，>13.20% 243例。

2.1孕中期不同GA水平各臨床觀察結(jié)局發(fā)生率比較 隨著孕中期GA水平的升高，不良妊娠結(jié)局、不良新生兒結(jié)局的發(fā)生率也逐漸升高(P<0.01)，見表1。隨著GA水平的升高，新生兒出生體重明顯增加，巨大兒或大于胎齡兒發(fā)生率隨之升高(P<0.01)，但不同GA水平組間低出生體重或小于胎齡兒的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表1 孕中期不同GA水平不良妊娠結(jié)局和不良新生兒結(jié)局發(fā)生率比較 [例(%)]

表2 孕中期不同GA水平新生兒出生體重比較

2.2孕中期GA與各臨床觀察結(jié)局發(fā)生的單因素及多因素分析 將孕中期GA、孕前BMI、孕期增重、年齡、孕次、產(chǎn)次作為自變量，將不良妊娠結(jié)局、不良新生兒結(jié)局、巨大兒或大于胎齡兒分別作為因變量代入多因素Logistic回歸模型，單因素Logistic回歸結(jié)果顯示，隨著GA水平的升高，各臨床觀察結(jié)局的發(fā)生風險均升高(均P<0.01)。在調(diào)整了年齡、孕次、產(chǎn)次、孕前BMI、孕期增重等混雜因素后，多因素Logistic回歸結(jié)果顯示這一關(guān)聯(lián)性仍存在：隨著GA水平的升高，不良妊娠結(jié)局、不良新生兒結(jié)局、巨大兒或大于胎齡兒的發(fā)生風險升高(P<0.01)?？紤]到GDM可能會對不良結(jié)局的發(fā)生產(chǎn)生影響，將人群分為GDM孕婦和非GDM孕婦分別進行了回歸分析，結(jié)果與全部研究對象中的趨勢一致。見表3。

表3 GA與各臨床觀察結(jié)局發(fā)生的關(guān)聯(lián)性分析

2.3孕中期GA水平對不良結(jié)局的預(yù)測價值 分別繪制GDM人群、非GDM人群和總?cè)巳涸兄衅贕A預(yù)測不良妊娠結(jié)局、不良新生兒結(jié)局、巨大兒或大于胎齡兒的ROC曲線，并通過靈敏度和特異度確定最佳診斷界值。結(jié)果顯示：孕中期GA預(yù)測不良妊娠結(jié)局、不良新生兒結(jié)局、巨大兒或大于胎齡兒發(fā)生的最佳診斷界值分別為12.83%、12.89%、12.84%；根據(jù)是否合并GDM分析兩組人群，結(jié)果顯示：GDM人群的診斷界值與非GDM人群相近，GA預(yù)測GDM人群發(fā)生不良妊娠結(jié)局和不良新生兒結(jié)局的ROC曲線下面積明顯優(yōu)于非GDM人群，但預(yù)測巨大兒或大于胎齡兒的ROC曲線下面積非GDM人群中略高。見圖1～3、表4。

注：GA為糖化白蛋白,GDM為妊娠期糖尿病，ROC為受試者工作特征曲線

注：GA為糖化白蛋白,GDM為妊娠期糖尿病，ROC為受試者工作特征曲線

注：GA為糖化白蛋白,GDM為妊娠期糖尿病，ROC為受試者工作特征曲線

表4 GA對各臨床觀察結(jié)局的預(yù)測價值分析

3 討 論

妊娠合并糖代謝異常孕婦高血糖狀態(tài)導(dǎo)致的高胰島素血癥和微血管病變會進一步導(dǎo)致妊娠合并子癇前期，另外持續(xù)高血糖可能導(dǎo)致分娩的發(fā)動，同時血糖控制不理想會導(dǎo)致前列腺素分泌增加或感染，從而增加孕婦早產(chǎn)的風險。在胎兒方面，長期的高血糖狀態(tài)會導(dǎo)致巨大兒的形成，另外高血糖引起的高胰島素血癥可能導(dǎo)致胎兒肺成熟延遲、新生兒低血糖等不良母嬰結(jié)局[11]。因此，合理控制血糖是減少母嬰不良結(jié)局的關(guān)鍵，而合適的血糖監(jiān)測指標是做好孕期血糖控制的基礎(chǔ)。HbA1c和空腹血糖為目前最常用的血糖監(jiān)測指標，但應(yīng)用于孕中、晚期孕婦血糖監(jiān)測時均存在不足，HbA1c容易受到缺鐵性貧血等疾病的影響，且HbA1c反映過去2～3個月的血糖水平，反映時間較長；而即時空腹血糖則穩(wěn)定性較差，檢測頻率高。本研究主要探索孕中期GA在孕期血糖監(jiān)測中的應(yīng)用價值，旨在為尋找更優(yōu)的血糖監(jiān)測指標提供數(shù)據(jù)支持。

既往研究發(fā)現(xiàn)，目前國內(nèi)外對于GA的探討多集中于GDM孕婦GA水平與不良母嬰結(jié)局的關(guān)系[2-3,12-15]，GA水平較高會增加早產(chǎn)、妊娠期高血壓、新生兒窒息和巨大兒等不良結(jié)局的發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，隨著孕中期GA水平的升高，不良妊娠結(jié)局、不良新生兒結(jié)局、巨大兒或大于胎齡兒發(fā)生率隨之增加(P<0.01)，與上述研究一致。然而非GDM人群中也會有不良母嬰結(jié)局的發(fā)生，但既往對非GDM人群GA的探討較少，僅有王晶等[16]對非GDM孕婦孕中期參考值范圍的探討。因此，本研究將非GDM孕婦進行了單獨分析，結(jié)果顯示在非GDM人群中GA與不良結(jié)局同樣具有關(guān)聯(lián)性，豐富了非GDM人群中GA與不良結(jié)局的數(shù)據(jù)。提示在臨床中除了要重視GDM人群的血糖監(jiān)測外，對于非GDM人群的血糖監(jiān)測也應(yīng)重視，而孕期GA水平可能是一個可靠的監(jiān)測指標。

孕期血糖監(jiān)測的最重要目的是合理控制血糖，從而減少母嬰不良結(jié)局的發(fā)生。目前國內(nèi)外關(guān)于GA對不良母嬰結(jié)局預(yù)測界值的研究較少。本研究結(jié)果顯示，孕中期GA預(yù)測不良妊娠結(jié)局、不良新生兒結(jié)局、巨大兒或大于胎齡兒發(fā)生的最佳診斷界值分別為12.83%、12.89%、12.84%。吳立娜等[17]在孕晚期GA對大于胎齡兒的預(yù)測價值研究中得出，GA對大于胎齡兒發(fā)生的診斷最佳界值為13.1%，本研究結(jié)果略低于上述研究，分析可能原因為本研究納入的觀察結(jié)局還包括巨大兒，可能會導(dǎo)致診斷界值降低。而Sugawara等[15]得出的GA對不良新生兒結(jié)局預(yù)測的診斷界值為13.6%～14.7%，考慮存在差異的原因可能為GA的種族差異，這一差異在既往國內(nèi)外文獻對于GA參考值范圍的探討中得到了佐證，Dong等[18]研究顯示，我國孕婦的孕早、中、晚期GA的正常參考范圍分別為11.26%～15.10%、10.04%～13.50%、9.76%～13.09%。Zhang等[19]的多中心研究顯示，孕早、中、晚期GA參考范圍分別為11.0%～16.3%、10.1%～15.2%、9.5%～14.6%。我國孕婦GA正常參考范圍低于國外孕婦同期的參考范圍水平[20]，提示孕期GA水平存在種族差異。另外，本研究著重討論了孕中期GA水平與不良母嬰結(jié)局發(fā)生的關(guān)聯(lián)性，提示孕中期在口服葡萄糖耐量試驗基礎(chǔ)上增加檢測手段，可以實現(xiàn)更早識別糖代謝異常，及早進行血糖干預(yù)，使關(guān)口前移，從而達到減少不良母嬰結(jié)局發(fā)生的目的。

既往文獻證實，與空腹血糖相比，GA與HbA1c有更好的相關(guān)性[21]。與HbA1c相比，GA不受血紅蛋白代謝的影響，可以在孕中、晚期更為穩(wěn)定地反映孕婦的血糖狀態(tài)。與即刻血糖相比，GA可反映2～4周的血糖水平，可減少檢測頻次，減輕針刺感和緊張焦慮情緒。與HbA1c相比，GA能更及時地反映血糖變化。因此，GA是孕期血糖監(jiān)測和控制情況的良好指標，有助于臨床及時調(diào)整治療方案。但本研究也存在不足之處，得出的各診斷界值的靈敏度、特異性和ROC曲線下面積均不在較高水平，因此，GA對不良母嬰結(jié)局的診斷界值在臨床的應(yīng)用還需要更多大樣本、前瞻性研究進一步驗證。

綜上所述，孕中期GA水平與早產(chǎn)、妊娠期高血壓、子癇前期、新生兒窒息和巨大兒等不良母嬰結(jié)局的發(fā)生存在獨立關(guān)聯(lián)性，且孕中期GA水平對各不良結(jié)局具有診斷價值，可為孕中期GA在孕期血糖監(jiān)測的應(yīng)用提供一定依據(jù)。