高穎，劉友坦

(南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院麻醉科，廣東 深圳 518110)

阿片類藥物是目前臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物，可為患者提供良好的鎮(zhèn)痛效果。但由于大量使用甚至濫用阿片類藥物，多個(gè)國家及地區(qū)出現(xiàn)阿片類藥物危機(jī)，對(duì)社會(huì)造成了嚴(yán)重危害[1]。近年來為了控制阿片類藥物的用量，有學(xué)者提出了無阿片類藥物麻醉(opioid-free anesthesia，OFA)的概念。OFA指在術(shù)中聯(lián)合使用非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID)、右美托咪定、利多卡因、氯胺酮、艾司洛爾、鎂劑、地塞米松等非阿片類藥物，或聯(lián)合區(qū)域阻滯技術(shù)，為手術(shù)患者提供充足的鎮(zhèn)痛，從而避免使用阿片類藥物[2]。OFA作為一種新的麻醉方式，其臨床應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議[3]。目前研究已證實(shí)，OFA可為某些手術(shù)類型(如乳腺手術(shù)、腹腔鏡膽囊切除術(shù)、甲狀腺切除術(shù))以及特殊(如肥胖、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征)的患者提供充分的鎮(zhèn)痛，且術(shù)后恢復(fù)良好，并未出現(xiàn)與OFA相關(guān)的并發(fā)癥[4-7]。但對(duì)于OFA在中大型手術(shù)(胸科手術(shù)、心臟手術(shù)等)中應(yīng)用的探討較少，且OFA自身的局限性(如使用非阿片類藥物可能出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)以及藥物相互作用)對(duì)患者可能有潛在的不良影響[3,8]?，F(xiàn)就OFA在臨床中的應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1 OFA的起源

在20世紀(jì)90年代中期，美國疼痛協(xié)會(huì)倡導(dǎo)“疼痛是第五大生命體征”，應(yīng)該使用足夠的阿片類藥物來控制急慢性疼痛，這個(gè)倡議得到了許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)的支持[1,9]。由此，阿片類藥物的運(yùn)用與日俱增，在北美地區(qū)阿片類藥物濫用導(dǎo)致許多人阿片類藥物成癮，僅2017年因阿片類藥物過量死亡的人數(shù)就達(dá)6 000萬，阿片類藥物的危害引起了全世界的高度關(guān)注[9]。手術(shù)是許多患者首次接觸阿片類藥物的原因，在接受阿片類藥物治療的手術(shù)患者中，有3%～7%成為阿片類藥物的慢性使用者[10]。阿片類藥物用量大、術(shù)后長時(shí)間使用均是造成術(shù)后阿片類藥物依賴的危險(xiǎn)因素[9]。阿片類藥物可導(dǎo)致一系列的不良反應(yīng)，如呼吸抑制、肌肉強(qiáng)直、瘙癢、寒戰(zhàn)、尿潴留、惡心、嘔吐、藥物耐受、成癮、疼痛過敏等[11]。阿片類藥物耐受和疼痛過敏現(xiàn)象可導(dǎo)致術(shù)后阿片類藥物用量增加、相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率升高[12]。呼吸抑制是阿片類藥物使用的嚴(yán)重不良反應(yīng)，也是造成患者術(shù)后腦損傷和死亡的重要原因[13]，特別在肥胖、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的患者中，使用阿片類藥物后呼吸抑制的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，為了控制阿片類藥物危機(jī)，避免阿片類藥物不良反應(yīng)，OFA逐漸興起。

2 OFA的常用藥物

目前，臨床實(shí)施OFA時(shí)常用的非阿片類藥物包括右美托咪定、NSAID、利多卡因、氯胺酮、鹽酸可樂定、鎂劑、艾司洛爾、地塞米松等。每種藥物作用機(jī)制不同，合理配伍可為患者提供良好的鎮(zhèn)痛作用。

2.1利多卡因 利多卡因是一種短效局部麻醉藥，主要通過抑制電壓門控鈉通道來實(shí)現(xiàn)膜穩(wěn)定作用[14]。手術(shù)中靜脈輸注利多卡因可以提供鎮(zhèn)痛作用，降低術(shù)后疼痛評(píng)分，但其減輕疼痛的機(jī)制尚未完全明確，可能通過降低中樞敏感性，減輕疼痛過敏，抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體，減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，從而達(dá)到減輕疼痛的目的[15]。目前臨床常用的靜脈用藥方案為麻醉誘導(dǎo)時(shí)給予利多卡因1.0～1.5 mg/kg,維持期2.0 mg/kg持續(xù)靜脈輸注，可以減少阿片類藥物用量，提高患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量[16]。但對(duì)于時(shí)間較長的手術(shù)(如結(jié)直腸手術(shù))，仍需要密切監(jiān)測(cè)利多卡因不良反應(yīng)，避免造成不良后果[17]。

2.2NSAID NSAID可用于控制疼痛和治療炎癥，如術(shù)后急性疼痛、慢性疼痛、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等，是臨床治療輕中度疼痛的一線用藥[18]。NSAID通過抑制環(huán)加氧酶(cyclooxygenase，COX)減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生與激活，其作用于COX-1和COX-2兩個(gè)作用位點(diǎn)，可能造成患者腸道出血，增加手術(shù)部位出血的風(fēng)險(xiǎn)[19]。因此在凝血功能障礙、有出血傾向的患者中使用NSAID應(yīng)謹(jǐn)慎。與傳統(tǒng)NSAID相比，選擇性COX-2抑制劑的應(yīng)用，減輕了胃腸道的不良反應(yīng)。Bongiovanni等[20]的研究指出，在耳鼻喉、乳房、腹部、整形等手術(shù)中，NSAID的使用并沒有增加術(shù)后出血并發(fā)癥的發(fā)生，表明圍手術(shù)期使用NSAID預(yù)防和控制疼痛安全可行。

2.3右美托咪定 右美托咪定是一種α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，作用于特定的大腦部位，具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用[21]。但右美托咪定存在低血壓、心動(dòng)過緩等不良反應(yīng)，因此臨床使用右美托咪定時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)患者生命體征。有研究指出，在全身麻醉術(shù)中使用右美托咪定替代瑞芬太尼，可以減輕患者術(shù)后疼痛，避免阿片類藥物的不良反應(yīng)，如寒戰(zhàn)、惡心嘔吐，且心動(dòng)過緩的發(fā)生率相似[22]。但近年一項(xiàng)研究調(diào)查了中-大型非心臟手術(shù)術(shù)中使用瑞芬太尼或右美托咪定的情況，發(fā)現(xiàn)右美托咪定并未減少阿片類藥物相關(guān)不良反應(yīng)，反而導(dǎo)致嚴(yán)重的心動(dòng)過緩和低氧血癥，延長拔管時(shí)間，且由于嚴(yán)重不良事件的發(fā)生，該試驗(yàn)提前終止[23]。因此，在OFA中，是否可使用右美托咪定替代阿片類藥物，值得思考。

2.4氯胺酮 氯胺酮于1962年首次合成，其藥理學(xué)作用復(fù)雜，主要是通過拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受體產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用[24-25]。氯胺酮可導(dǎo)致分離性麻醉，即眼睛保持睜開的同時(shí)保留咽喉反射，不抑制呼吸，不影響血流動(dòng)力學(xué)。但氯胺酮的藥物不良反應(yīng)如唾液分泌過多、惡心和嘔吐；精神癥狀如視覺模糊、幻覺、噩夢(mèng)和譫妄等，使其臨床應(yīng)用受到限制[26]。S-氯胺酮是氯胺酮的右旋異構(gòu)體，其作用是外消旋形式的2倍，且不良反應(yīng)更少[24]。有研究證實(shí)，靜脈注射S-氯胺酮在腹部手術(shù)、胸科手術(shù)、婦科手術(shù)、關(guān)節(jié)鏡下前交叉韌帶修復(fù)術(shù)、心臟手術(shù)、腹腔鏡膽囊切除術(shù)、腰椎融合術(shù)、根治性前列腺切除術(shù)、痔瘡切除術(shù)中應(yīng)用安全及有效，是全身麻醉有效的輔助鎮(zhèn)痛手段[27]。之前的研究已經(jīng)證實(shí)在OFA中使用氯胺酮可為患者提供良好的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用[28-29]。在未來的研究中，可以探討S-氯胺酮在OFA中應(yīng)用的可行性。

3 OFA中區(qū)域阻滯的應(yīng)用

手術(shù)過程中使用硬膜外、鞘內(nèi)、周圍神經(jīng)阻滯或其他區(qū)域阻滯技術(shù)可減輕患者術(shù)中及術(shù)后的疼痛，是OFA的重要組成部分[30]。硬膜外可為胸科手術(shù)、腹部手術(shù)、骨科手術(shù)等提供良好的術(shù)中以及術(shù)后鎮(zhèn)痛，但硬膜外鎮(zhèn)痛存在導(dǎo)管斷裂、誤入蛛網(wǎng)膜下腔、感染、硬膜外血腫等嚴(yán)重并發(fā)癥，且周圍神經(jīng)阻滯可為患者提供類似硬膜外的鎮(zhèn)痛效果，因此臨床硬膜外鎮(zhèn)痛的應(yīng)用逐漸減少[31-32]。周圍神經(jīng)阻滯是將局部麻醉藥液注入距離神經(jīng)或神經(jīng)叢足夠近的地方，使其能夠到達(dá)神經(jīng)纖維產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。多項(xiàng)研究證實(shí)，周圍神經(jīng)阻滯可減少圍手術(shù)期阿片類藥物用量，改善患者預(yù)后[33-35]。目前常用的周圍神經(jīng)阻滯包括上肢手術(shù)的臂叢神經(jīng)阻滯；胸科手術(shù)、乳腺手術(shù)的豎脊肌平面阻滯、椎旁神經(jīng)阻滯；腹部手術(shù)的腹橫筋膜阻滯、腰方肌阻滯、腰叢阻滯等；下肢手術(shù)的坐骨神經(jīng)阻滯、髂筋膜間隙阻滯、股神經(jīng)阻滯、收肌管阻滯等[36]。單次周圍神經(jīng)阻滯局部麻醉藥液中添加右美托咪定、地塞米松等輔助藥物可延長作用時(shí)間，同時(shí)連續(xù)周圍神經(jīng)阻滯可延長患者術(shù)后鎮(zhèn)痛的時(shí)間，避免阿片類藥物的使用[37-39]。因此，在OFA中聯(lián)合使用區(qū)域阻滯技術(shù)，可為患者提供更加充分的鎮(zhèn)痛。

4 適應(yīng)證

4.1頭頸部手術(shù) 神經(jīng)外科手術(shù)中使用阿片類藥物可能會(huì)導(dǎo)致術(shù)后過度鎮(zhèn)靜阻礙神經(jīng)系統(tǒng)檢查。有研究在6例接受幕上開顱手術(shù)的患者中實(shí)施OFA，其策略包括術(shù)前頭皮阻滯、靜脈使用右美托咪定和對(duì)乙酰氨基酚，結(jié)果表明OFA不延長患者的術(shù)后蘇醒時(shí)間，術(shù)后疼痛評(píng)分也與阿片類藥物麻醉相似[40]。目前關(guān)于神經(jīng)外科手術(shù)實(shí)施OFA的探討非常少，該研究結(jié)果提示OFA是神經(jīng)外科手術(shù)中一種可行的方式，但是否優(yōu)于阿片類藥物麻醉，以及在臨床上常規(guī)應(yīng)用的可行性，均需要更大規(guī)模的前瞻性試驗(yàn)進(jìn)一步研究。OFA可為耳鼻喉科手術(shù)患者提供一種安全的麻醉方式，有研究證實(shí)在兒童腺樣體切除術(shù)或扁桃體切除術(shù)中實(shí)施OFA，可以為兒童患者提供安全有效的術(shù)中和術(shù)后鎮(zhèn)痛管理，并且家長的滿意度高[41-42]。在頸部手術(shù)(如甲狀腺手術(shù)、甲狀旁腺手術(shù))中，OFA可為患者提供良好的鎮(zhèn)痛作用，且患者的滿意度高[7]。因此，臨床上在頭頸部短小、創(chuàng)傷刺激小的手術(shù)中使用OFA可避免阿片類藥物相關(guān)不良反應(yīng)，加快患者術(shù)后康復(fù)。

4.2心臟手術(shù) 一直以來，傳統(tǒng)心臟手術(shù)麻醉過程中使用大劑量阿片類藥物誘導(dǎo)和維持患者術(shù)中的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，被認(rèn)為是心臟手術(shù)麻醉的金標(biāo)準(zhǔn)。但回顧性研究證實(shí)，在心臟手術(shù)中使用OFA可能與術(shù)后較低的嗎啡用量和較好的預(yù)后有關(guān)，且OFA可能與拔管時(shí)間和重癥監(jiān)護(hù)病房住院時(shí)間縮短有關(guān)[43-44]。在病例報(bào)道中，Ozgok和Demir[45]對(duì)3例心臟手術(shù)患者實(shí)施了OFA，認(rèn)為OFA技術(shù)可以充分控制疼痛，并在手術(shù)過程中維持穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)；Chanowski等[46]對(duì)1例胸骨切開下接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的患者使用OFA，結(jié)果顯示該患者在術(shù)后以及出院后均未使用阿片類鎮(zhèn)痛藥。盡管回顧性研究與少量病例報(bào)道均提示OFA對(duì)于心臟手術(shù)似乎是一種可行的麻醉方式，但由于心臟手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，臨床上應(yīng)進(jìn)一步對(duì)OFA的安全性進(jìn)行探討。

4.3胸科手術(shù) 胸科手術(shù)由于創(chuàng)傷大，疼痛劇烈，阿片類藥物用量大，其疼痛管理一直是臨床上棘手的問題。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，在胸腔鏡下肺葉切除術(shù)中使用OFA的患者與常規(guī)阿片類藥物麻醉患者的術(shù)中疼痛閾值指數(shù)相當(dāng)，但實(shí)施OFA的患者鎮(zhèn)靜程度明顯更深，且恢復(fù)時(shí)間和拔管時(shí)間延長[47]。值得注意的是，該研究并未評(píng)估兩組患者的術(shù)后疼痛評(píng)分和鎮(zhèn)痛藥物用量。一項(xiàng)回顧性研究證實(shí)，在肺癌切除術(shù)中，OFA與標(biāo)準(zhǔn)阿片類藥物麻醉的術(shù)后疼痛評(píng)分和嗎啡用量相似[48]。而另一項(xiàng)回顧性研究證實(shí)，OFA可減少開胸術(shù)后硬膜外羅哌卡因的用量，降低術(shù)后疼痛評(píng)分以及術(shù)后嗎啡用量[49]。臨床上，OFA在胸科手術(shù)中應(yīng)用的安全性及有效性仍需要進(jìn)一步探討，但OFA可能有利于阿片類藥物依賴患者或應(yīng)避免阿片類藥物免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)不良反應(yīng)的患者(如肺癌患者)[50]。此外，胸科手術(shù)涉及的疼痛感覺神經(jīng)復(fù)雜，臨床上不應(yīng)局限于術(shù)中及術(shù)后短時(shí)間的預(yù)后，也應(yīng)該進(jìn)一步關(guān)注遠(yuǎn)期預(yù)后結(jié)局，如兩種麻醉方式對(duì)術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率以及患者生存率的影響。

4.4乳腺手術(shù) 乳腺手術(shù)患者術(shù)后疼痛程度嚴(yán)重，惡心嘔吐發(fā)生率高，阿片類藥物鎮(zhèn)痛可能加重患者惡心嘔吐的發(fā)生，而OFA可能會(huì)給乳腺手術(shù)患者帶來益處。研究證實(shí)，OFA可以為單純?nèi)榉壳谐g(shù)、改良根治乳房切除術(shù)合并腋窩清掃的患者提供足夠的術(shù)中鎮(zhèn)痛以及有效的術(shù)后疼痛控制，降低惡心嘔吐發(fā)生率，并提高患者的術(shù)后生命質(zhì)量滿意度[4,51]。此外，有研究使用單次椎旁神經(jīng)阻滯聯(lián)合丙泊酚為乳腺癌根治術(shù)患者實(shí)施麻醉，術(shù)中及術(shù)后并未追加阿片類鎮(zhèn)痛藥[52]，提示在乳腺手術(shù)中聯(lián)合使用神經(jīng)阻滯可為OFA的成功實(shí)施提供保障。有研究指出，OFA可提高患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量評(píng)分，但其與阿片類藥物比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[53]。然而，該研究樣本量小，OFA是否可提高乳腺手術(shù)患者術(shù)后整體的恢復(fù)質(zhì)量需進(jìn)一步探討。

4.5腹部手術(shù) 目前的研究證實(shí)，在腹部手術(shù)(如腹腔鏡下膽囊切除術(shù)、胰腺手術(shù)、結(jié)直腸手術(shù))中，OFA可減少阿片類藥物不良反應(yīng)，提供有效的鎮(zhèn)痛[54-57]。對(duì)于行胃部分切除術(shù)的患者，使用雙側(cè)斜肋下橫腹平面阻滯聯(lián)合右美托咪定、氯胺酮實(shí)施OFA，雖然可降低患者術(shù)后疼痛與嗎啡用量，但對(duì)下床活動(dòng)時(shí)間以及24 h術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量并無影響，并不能促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)[58]。在腹腔鏡婦科手術(shù)中，OFA的可行性仍存在爭(zhēng)議。有研究表明，OFA可產(chǎn)生與阿片類藥物麻醉相同的鎮(zhèn)痛效果，但兩組的止吐藥物用量、術(shù)后疼痛評(píng)分和嗎啡用量相當(dāng)[59]。然而，另一項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)OFA可延長首次搶救鎮(zhèn)痛時(shí)間，降低疼痛評(píng)分以及減少止吐藥物使用次數(shù)，提高患者術(shù)后的恢復(fù)質(zhì)量[60]。對(duì)于門診婦科手術(shù)(如宮腔鏡手術(shù)、卵母細(xì)胞取出術(shù))，OFA可減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物使用量以及術(shù)后惡心嘔吐次數(shù)，提高患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量[61-62]。因此，OFA對(duì)于門診婦科手術(shù)是一種可行的麻醉方案。

4.6脊柱手術(shù) 在病例報(bào)道中，1例脊柱融合的手術(shù)患者在術(shù)中使用豎脊肌平面阻滯(erector spinae plane block，ESPB)聯(lián)合非阿片類藥物進(jìn)行麻醉，鎮(zhèn)痛效果充分，術(shù)中以及術(shù)后住院期間沒有使用任何阿片類藥物[63]；1例多節(jié)段腰椎椎板切除術(shù)患者聯(lián)合ESPB與非阿片類藥物進(jìn)行麻醉，患者術(shù)后當(dāng)天出院，且術(shù)后第1天和第2天均不需要使用鎮(zhèn)痛藥物[64]。在脊柱手術(shù)中實(shí)施OFA，強(qiáng)調(diào)聯(lián)合使用ESPB似乎可為患者提供充分的鎮(zhèn)痛。有研究探討了在腰椎減壓手術(shù)中實(shí)施OFA的可行性，結(jié)果表明OFA可提供良好的鎮(zhèn)痛且不會(huì)對(duì)患者術(shù)后恢復(fù)產(chǎn)生負(fù)面影響[65]。脊柱手術(shù)種類多，創(chuàng)傷大小不一，不應(yīng)一概而論，對(duì)于腰椎減壓術(shù)等創(chuàng)傷相對(duì)較小的手術(shù)，OFA似乎有利于術(shù)后恢復(fù)以及ERAS的實(shí)施，但對(duì)于多節(jié)段脊柱融合、脊柱畸形矯正等手術(shù)，OFA的鎮(zhèn)痛效果是否充分以及對(duì)術(shù)后的影響，應(yīng)進(jìn)一步探討。

4.7減肥手術(shù) 由于肥胖患者術(shù)后惡心、嘔吐的發(fā)生率高，阿片類藥物相關(guān)不良反應(yīng)嚴(yán)重，減少阿片類藥物在肥胖患者中的使用已達(dá)成臨床共識(shí)。OFA的出現(xiàn)，為減肥手術(shù)提供了一種新的麻醉方案，許多研究者開始在臨床實(shí)踐中探討其可行性，目前的研究證實(shí)OFA可減少減肥手術(shù)患者術(shù)后嗎啡用量，降低術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率，為患者提供有效的疼痛控制，且尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)[6,66-67]。因此對(duì)于肥胖患者的麻醉方法選擇，OFA似乎優(yōu)于常規(guī)阿片類藥物，可加快患者術(shù)后康復(fù)，提高患者滿意度。

5 小 結(jié)

目前，OFA在許多手術(shù)中均已經(jīng)涉及，如甲狀腺、乳腺、腹腔鏡膽囊切除術(shù)等小手術(shù)，不僅可以減少呼吸抑制等不良反應(yīng)，提高患者的術(shù)后康復(fù)質(zhì)量，而且可縮短住院時(shí)間，減少醫(yī)療費(fèi)用，節(jié)約醫(yī)療資源。但非阿片類藥物也有相應(yīng)的禁忌證和不良反應(yīng)，其中一些是短效藥物需要持續(xù)的靜脈輸注，而另一些是長效藥物可能導(dǎo)致蘇醒延遲，此外有些藥物還具有潛在的成癮性。對(duì)于心臟手術(shù)、胸科手術(shù)、結(jié)直腸癌手術(shù)等中大型手術(shù)，仍需要使用阿片類藥物。因此，控制阿片類藥物在合適的劑量既可以最大限度減少阿片類藥物的不良反應(yīng)，又可以使阿片類藥物抑制應(yīng)激反應(yīng)。找到阿片類藥物與非阿片類藥物使用的平衡點(diǎn)，嚴(yán)格把握OFA的適應(yīng)證，了解OFA對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，是目前臨床上亟待解決的問題。