魏佳慧，吳玉梅

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院婦瘤科，北京 100006)

子宮內(nèi)膜異位癥是指具有增殖潛能的子宮內(nèi)膜組織在子宮以外的其他部位定植、分化、浸潤(rùn)并反復(fù)出血，繼而引發(fā)疼痛、不孕及結(jié)節(jié)或包塊等。子宮內(nèi)膜異位癥最常出現(xiàn)在卵巢、輸卵管、膀胱、乙狀結(jié)腸和子宮肌層等部位，且具有侵襲性、黏附性、轉(zhuǎn)移性等惡變潛能，可增加卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響育齡期女性的身心健康[1-2]。目前全球約10%的育齡期女性受到子宮內(nèi)膜異位癥的影響，且30%～50%的子宮內(nèi)膜異位癥女性不孕[3-4]。經(jīng)血逆流種植學(xué)說(shuō)是子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制的主導(dǎo)理論之一，與無(wú)子宮內(nèi)膜異位癥的女性相比，有子宮內(nèi)膜異位癥的女性在月經(jīng)期間的回流血液量更大，隨經(jīng)血逆行的子宮內(nèi)膜組織作為異物可刺激腹腔免疫細(xì)胞，引起免疫應(yīng)答及炎癥改變，為異位內(nèi)膜的腹腔種植及浸潤(rùn)提供必要條件[5]。Suryawanshi等[6]研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔免疫微環(huán)境中存在類似于腫瘤樣的炎性改變，這種環(huán)境不僅不能有效清除盆腔內(nèi)膜碎片，還會(huì)促使異位內(nèi)膜組織植入、新生血管生成及增殖，進(jìn)而促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展。另有研究證實(shí)，子宮內(nèi)膜異位癥患者合并自身免疫性疾病的概率顯著高于正常人，且與發(fā)病機(jī)制、臨床癥狀、疾病進(jìn)展及轉(zhuǎn)歸均密切相關(guān)[7]。現(xiàn)就腹腔免疫微環(huán)境改變與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性的研究進(jìn)展予以綜述。

1 腹腔免疫微環(huán)境概述

子宮內(nèi)膜異位癥是一種與局部和全身免疫反應(yīng)相關(guān)的慢性炎癥性疾病。子宮內(nèi)膜異位癥患者的腹腔免疫微環(huán)境包括腹腔液、正常腹膜和腹腔內(nèi)異位內(nèi)膜病灶。腹腔液具有免疫學(xué)活性，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔免疫微環(huán)境改變包括免疫細(xì)胞的腹膜浸潤(rùn)、多克隆B細(xì)胞激活、T細(xì)胞和B細(xì)胞功能異常、細(xì)胞凋亡增加、組織損傷以及多器官受累等，異位子宮內(nèi)膜與由子宮內(nèi)膜組織、激素、先天免疫細(xì)胞[巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK細(xì)胞)]、適應(yīng)性免疫細(xì)胞(T細(xì)胞和B細(xì)胞)組成的在位子宮內(nèi)膜微環(huán)境顯著不同[8-9]；細(xì)胞及體液免疫是子宮內(nèi)膜異位、定植并發(fā)揮作用的重要途徑，其中，免疫細(xì)胞和子宮內(nèi)膜異位病灶分泌產(chǎn)物(如細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、類固醇激素)是免疫系統(tǒng)信息傳遞的重要媒介，可決定異位內(nèi)膜的生物特性，包括植入黏附、增殖侵襲、免疫逃避、血管生成等利于異位內(nèi)膜生長(zhǎng)的條件，為子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展創(chuàng)造局部免疫條件，促進(jìn)其發(fā)生發(fā)展[10]。

2 腹腔細(xì)胞免疫功能異常與子宮內(nèi)膜異位癥的相關(guān)性

子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔免疫微環(huán)境改變表現(xiàn)為腹腔液含量增加、腹膜巨噬細(xì)胞吞噬功能受損、NK細(xì)胞毒性降低、T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量(功能)發(fā)生變化以及由巨噬細(xì)胞等衍生的大量促炎及趨化性細(xì)胞因子水平升高，這種異常的腹腔免疫環(huán)境可促使異位內(nèi)膜產(chǎn)生免疫逃逸，為異位內(nèi)膜病灶的定植及侵襲浸潤(rùn)提供免疫條件，進(jìn)而誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病。

2.1巨噬細(xì)胞 作為子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中最大的免疫群體，腹膜巨噬細(xì)胞可接收逆行經(jīng)血組織中的各種免疫信號(hào)，如內(nèi)膜碎片、局部出血、鐵超載、炎癥反應(yīng)、局部缺氧等，活化的巨噬細(xì)胞可吞噬受損組織碎片及細(xì)胞，并產(chǎn)生大量細(xì)胞因子、前列腺素、補(bǔ)體和蛋白酶等，從而維持慢性炎癥反應(yīng)的正反饋回路，對(duì)異位病變的生長(zhǎng)、增殖、血管化、神經(jīng)支配以及疼痛癥狀的產(chǎn)生至關(guān)重要[11-13]。子宮內(nèi)膜異位癥患者復(fù)雜的腹腔免疫微環(huán)境離不開各種細(xì)胞因子發(fā)揮的信息橋梁作用，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和環(huán)加氧酶2的表達(dá)，從而增強(qiáng)細(xì)胞的侵襲能力，同時(shí)促使可溶性細(xì)胞間黏附因子-1從子宮內(nèi)膜細(xì)胞脫落，逃避免疫監(jiān)視；IL-1β也可直接刺激子宮內(nèi)膜異位癥患者神經(jīng)生長(zhǎng)因子的表達(dá)，這可能與病灶周圍局部神經(jīng)發(fā)生以及深度性交不適相關(guān)[14-15]。

研究顯示，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔異位病灶巨噬細(xì)胞的表達(dá)顯著上調(diào)，但清除和吞噬功能減弱，基質(zhì)金屬蛋白酶和CD36受體均參與調(diào)控巨噬細(xì)胞吞噬功能，子宮內(nèi)膜異位癥患者基質(zhì)金屬蛋白酶和CD36受體表達(dá)下調(diào)可能由前列腺素E2水平變化導(dǎo)致[16]?；|(zhì)金屬蛋白酶屬于細(xì)胞外肽酶，參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解和重塑。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液基質(zhì)金屬蛋白酶9水平顯著高于健康對(duì)照者，且中、重度子宮內(nèi)膜異位癥患者的基質(zhì)金屬蛋白酶9水平高于輕度子宮內(nèi)膜異位癥患者，因此基質(zhì)金屬蛋白酶9可作為子宮內(nèi)膜異位癥患者盆腔粘連嚴(yán)重程度的替代生物標(biāo)志物[17]。還有研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞與子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)可刺激IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β分泌、抑制NK細(xì)胞顆粒酶B和穿孔素的表達(dá)，減弱細(xì)胞毒性，進(jìn)而觸發(fā)異位片段的免疫逃逸，產(chǎn)生局部免疫耐受及免疫炎癥微環(huán)境，促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)展[18]。

巨噬細(xì)胞又可分為經(jīng)典激活型巨噬細(xì)胞(M1型)和替代激活型巨噬細(xì)胞(M2型)，其中，以γ干擾素為標(biāo)志性細(xì)胞因子的M1型巨噬細(xì)胞以吞噬殺菌、免疫呈遞、產(chǎn)生炎癥因子等促炎作用為主，主要參與輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th細(xì)胞)1型免疫應(yīng)答；以IL-4/IL-13為特征的M2型巨噬細(xì)胞以介導(dǎo)免疫抑制以及促進(jìn)神經(jīng)血管生成、組織重塑為主，主要參與Th2型免疫應(yīng)答[19]。巨噬細(xì)胞具有可塑性，在不同免疫微環(huán)境中其活化特性也存在差異，從而促進(jìn)其表型和功能發(fā)生轉(zhuǎn)換。有研究表明，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔微環(huán)境改變可促使巨噬細(xì)胞發(fā)生M2型極化和M1型促炎表型，而其表型異常可導(dǎo)致異位子宮內(nèi)膜基因表達(dá)異常，且與子宮內(nèi)膜異位癥的病理生理和患者生殖結(jié)局相關(guān)[20]。

2.2NK細(xì)胞 作為先天免疫的組成部分，NK細(xì)胞無(wú)需預(yù)先致敏即可釋放細(xì)胞毒顆粒和細(xì)胞因子，提供對(duì)抗感染或轉(zhuǎn)化細(xì)胞的一線防御。研究顯示，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中的NK細(xì)胞表型為CD56brightCD16-/low，可產(chǎn)生γ干擾素、IL-10、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α等細(xì)胞因子，促進(jìn)免疫逃逸[21-22]。NK細(xì)胞表面活化性受體D和自然細(xì)胞毒性觸發(fā)受體是NK細(xì)胞的兩種活化型受體，分別由NKp46、NKp44和NKp30組成。研究顯示，NKp46和NKp30主要在靜息和活化的NK細(xì)胞中表達(dá)，晚期子宮內(nèi)膜異位癥患者NK細(xì)胞殺傷活性降低可能由細(xì)胞表面NKp46的表達(dá)減少所致；子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液CD56+NK細(xì)胞表面的NKp30和NK細(xì)胞表面活化性受體D表達(dá)減少、CD16+NK細(xì)胞表面的NKp46表達(dá)增加，提示子宮內(nèi)膜異位癥可能由局部免疫改變所致[22-23]。殺傷性免疫球蛋白樣受體(killer immunoglobulin-like receptor，KIR)是NK細(xì)胞的抑制型受體，子宮內(nèi)膜異位癥患者NK細(xì)胞上的KIR表達(dá)增加可導(dǎo)致NK細(xì)胞活性降低，且晚期子宮內(nèi)膜異位癥患者NK細(xì)胞中的KIR水平顯著高于早期患者和健康對(duì)照者，同時(shí)大量逆行的經(jīng)血也可誘導(dǎo)KIR激活，進(jìn)而導(dǎo)致腹腔內(nèi)NK細(xì)胞毒性增強(qiáng)[24]。

NK細(xì)胞可刺激子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞分泌IL-22和CC趨化因子配體2、誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞募集，參與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展[25]。適量TNF-α可刺激T細(xì)胞、B細(xì)胞活化，促進(jìn)NK細(xì)胞增生和細(xì)胞毒性，而過(guò)量TNF-α則可抑制機(jī)體免疫，導(dǎo)致機(jī)體的病理?yè)p傷，且過(guò)量TNF-α與子宮內(nèi)膜異位癥的臨床分期及盆腔粘連嚴(yán)重程度均密切相關(guān)[26]。TNF-α可激活核轉(zhuǎn)錄因子形成級(jí)聯(lián)反應(yīng)，增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性，加強(qiáng)異位內(nèi)膜的黏附和種植，提高子宮內(nèi)膜的增殖、浸潤(rùn)和血管生成能力；同時(shí)還可激活白細(xì)胞、促進(jìn)其他促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如IL-1、IL-6、IL-8等，從而參與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生與維持[27]。而IL-6可通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白酪氨酸磷酸酶-2的表達(dá)影響NK細(xì)胞功能，促進(jìn)異位內(nèi)膜細(xì)胞存活和植入，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜中結(jié)合珠蛋白的產(chǎn)生增加，從而在女性疼痛和不孕癥的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[28]。此外，IL-15在子宮內(nèi)膜異位癥患者中異常過(guò)表達(dá)，既可直接刺激基質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲、支持炎癥反應(yīng)，又可通過(guò)抑制NK細(xì)胞的活性幫助基質(zhì)細(xì)胞逃避免疫防御[29]。

2.3T淋巴細(xì)胞及其亞群 T淋巴細(xì)胞是細(xì)胞免疫的基本單位，根據(jù)細(xì)胞表面標(biāo)志物和功能，成熟T細(xì)胞可分為不同的子集：①表達(dá)CD8的細(xì)胞(細(xì)胞毒性T細(xì)胞)；②表達(dá)CD4的細(xì)胞(Th細(xì)胞)；③不表達(dá)CD8或CD4的細(xì)胞。CD4+亞群包括Th細(xì)胞(Th1、Th2、Th9、Th17和Th22細(xì)胞等)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg細(xì)胞)。所有T細(xì)胞均表達(dá)T細(xì)胞受體。根據(jù)細(xì)胞表面糖蛋白(CD8或CD4)的不同，Th細(xì)胞可分別識(shí)別主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ或主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ[10]。Th1細(xì)胞可通過(guò)激活單核巨噬細(xì)胞促進(jìn)CD8+T細(xì)胞分化，參與細(xì)胞免疫；Th2細(xì)胞可誘導(dǎo)B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞；子宮內(nèi)膜異位癥患者的Th1細(xì)胞向Th2細(xì)胞漂移，可導(dǎo)致局部免疫抑制，促進(jìn)異位內(nèi)膜的植入[30]。Th17細(xì)胞作為新型CD4+T細(xì)胞，可通過(guò)中性粒細(xì)胞的募集、激活和遷移迅速啟動(dòng)炎癥反應(yīng)；Treg細(xì)胞是炎癥免疫反應(yīng)的有效抑制因子，可調(diào)控抗原特異性、T細(xì)胞耐受和免疫微環(huán)境穩(wěn)態(tài)。晚期子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中的CD4+CD25+FoxP3+Treg細(xì)胞表達(dá)水平顯著高于早期子宮內(nèi)膜異位癥患者或健康對(duì)照者，提示Treg細(xì)胞改變可促進(jìn)異位子宮內(nèi)膜的存活和植入[31]。作為Th1型細(xì)胞的標(biāo)志性細(xì)胞因子，γ干擾素可直接促進(jìn)T細(xì)胞、B細(xì)胞分化，并誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，間接刺激TNF-α和IL-2分泌，提高機(jī)體免疫水平[32]。IL-4和IL-10家族蛋白是主要的Th2型細(xì)胞因子，其中IL-4可促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位間質(zhì)細(xì)胞的增殖和嗜酸粒細(xì)胞趨化因子的產(chǎn)生，從而對(duì)Th2型淋巴細(xì)胞產(chǎn)生較強(qiáng)的趨化作用[33]。研究顯示，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中的IL-8表達(dá)上調(diào)，且與疾病的嚴(yán)重程度、活躍病灶的大小及數(shù)目有關(guān)，IL-8通過(guò)作用于凋亡相關(guān)因子配體誘導(dǎo)活化的T淋巴細(xì)胞凋亡，支持植入物的存活[34]。IL-22可通過(guò)誘導(dǎo)IL-8受體表達(dá)刺激子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞增殖，但這種作用可被信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子5、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2和蛋白激酶B信號(hào)通路抑制劑逆轉(zhuǎn)[35]。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2、蛋白激酶B、促分裂原活化的蛋白激酶以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子均與異位子宮內(nèi)膜的血管生成、細(xì)胞增殖、遷移和炎癥相關(guān)[36]。

3 腹腔體液免疫功能異常與子宮內(nèi)膜異位癥的相關(guān)性

B淋巴細(xì)胞是體液免疫的基本單位，經(jīng)抗原刺激可分化為漿細(xì)胞并產(chǎn)生抗體，維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)。子宮內(nèi)膜異位癥患者存在B細(xì)胞多克隆活化以及免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G、IgA、IgM自身抗體增加等體液免疫增強(qiáng)表現(xiàn)，但也有研究顯示晚期子宮內(nèi)膜異位癥患者存在B細(xì)胞功能障礙[37]。B細(xì)胞活性受多種因素調(diào)節(jié)，巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生B淋巴細(xì)胞刺激因子，誘導(dǎo)B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，這對(duì)正常的B細(xì)胞發(fā)育是必需的，但子宮內(nèi)膜異位癥患者異位病變中的B淋巴細(xì)胞刺激因子水平顯著高于正常子宮內(nèi)膜者[38]。此外，活化的B細(xì)胞產(chǎn)生Ig也可能受T細(xì)胞的調(diào)節(jié)，尤其是CD4+T細(xì)胞[39]。作為B淋巴細(xì)胞的一個(gè)亞類，B-1細(xì)胞也參與機(jī)體免疫。子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中的B-1細(xì)胞數(shù)量顯著高于健康對(duì)照者，提示子宮內(nèi)膜異位癥患者體液免疫反應(yīng)增強(qiáng)[40]。補(bǔ)體系統(tǒng)是腹腔免疫清除和炎癥反應(yīng)的重要免疫機(jī)制之一，可識(shí)別并裂解病原體和其他靶細(xì)胞。研究顯示，與健康對(duì)照者相比，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中的補(bǔ)體水平顯著升高，且早期子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中的補(bǔ)體水平高于晚期子宮內(nèi)膜異位癥患者，提示子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔體液中的免疫反應(yīng)穩(wěn)態(tài)失衡可促進(jìn)異位內(nèi)膜的黏附、生長(zhǎng)以及子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展[41]。

4 調(diào)節(jié)腹腔免疫微環(huán)境對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的影響

子宮內(nèi)膜異位癥的疾病特點(diǎn)決定了其治療過(guò)程的長(zhǎng)期性，且由于不同年齡段患者的臨床問(wèn)題不同，管理需要分層和精準(zhǔn)化。子宮內(nèi)膜異位癥的治療應(yīng)結(jié)合患者的臨床癥狀、年齡、生育需求、病灶范圍等綜合考慮，常規(guī)治療方案包括藥物治療和手術(shù)治療。目前免疫調(diào)節(jié)已成為非排卵抑制治療子宮內(nèi)膜異位癥的一種全新選擇。TNF-α抑制劑[包括TNF-α單克隆抗體(如英夫利昔單抗)和可溶性TNF-α受體(如依那西普、重組人TNF結(jié)合蛋白Ⅰ)]已被用于子宮內(nèi)膜異位癥的治療。研究顯示，在小鼠腹腔內(nèi)注射IL-12可顯著縮小異位子宮內(nèi)膜病灶的表面積；免疫調(diào)節(jié)治療可有效緩解子宮內(nèi)膜異位癥患者的癥狀，但療效和安全性還有待更多臨床研究證實(shí)[42-43]。

5 小 結(jié)

子宮內(nèi)膜異位癥的病因目前尚未完全闡明，免疫因素在其發(fā)病中發(fā)揮重要作用。免疫細(xì)胞及促炎性細(xì)胞因子可通過(guò)協(xié)調(diào)免疫系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)誘導(dǎo)異位內(nèi)膜的增殖和血管生成，形成腹腔液局部特定免疫微環(huán)境，使其逃避免疫細(xì)胞識(shí)別和監(jiān)視、促進(jìn)其著床和生長(zhǎng)，從而參與子宮內(nèi)膜異位癥的病理生理過(guò)程。子宮內(nèi)膜異位癥患者的固有免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)均發(fā)生紊亂，但目前尚不清楚局部免疫系統(tǒng)紊亂是子宮內(nèi)膜異位癥的病因，還是其病理生理標(biāo)志。除傳統(tǒng)的手術(shù)以及內(nèi)分泌治療外，免疫治療也成為目前子宮內(nèi)膜異位癥治療的熱點(diǎn)，但其有效性和安全性還有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。