文/Martin Koch

在乳劑藥品如軟膏、乳霜等的整個生產過程中——必須按照嚴格的產品衛(wèi)生或無菌級標準進行管控。各種原料必須在受控、安全和可重復的條件下以定量的方式進行均質、加熱、冷卻、滅菌與填充。生產系統(tǒng)必須包含在線清洗（CIP）、在線滅菌（SIP）和在線干燥等裝置；此外，為了記錄和追蹤，整個生產過程必須自動化，符合良好自動化制造規(guī)范（GAMP）5的要求。

傳統(tǒng)批次制備乳劑的方法是使用攪拌罐和分散器。在攪拌分散的過程中，需要在層流下投加活性成分，這涉及到大量手動工藝步驟，而且由于攪拌罐的攪拌效率有限，該工藝十分耗時。如今，FrymaKoruma推出的乳化系統(tǒng)可以將所有工藝步驟集中在一個罐體系統(tǒng)內實現，并在生產工藝中加入了真空功能，可以更有效地實現混合和均質。不僅如此，FrymaKoruma還為每個客戶提供量身定制服務，使系統(tǒng)可以更好地節(jié)省投資成本、占地空間及清潔時間，并簡化整個生產 過程。

核心組件：轉子定子均質器

例如，生產一種水包油的乳劑產品，在最初的階段兩相是不相溶的。此時工藝的關鍵是轉子定子系統(tǒng)要產生足夠的剪切力。在FrymaKoruma的乳化系統(tǒng)中，首先，原料會通過真空抽吸的方式從物料倉或儲罐直接進入均質器的混合腔，在其中進行第一步的混合。接著，在均質器運轉的條件下，設備會先將含有乳化劑的一相吸入均質機，然后立刻再吸入第二相；由于存在乳化劑，在高速攪拌的作用下，兩個不相溶的相態(tài)會先轉成粒徑較粗的且初步乳化的分散態(tài)，然后在均質器的作用下轉變?yōu)榱６雀?、更均一的乳劑。根據不同的原料配方，很多乳劑可能在第一次通過轉子定子區(qū)域后便已成型；也有可能會需要均質更長的時間，使得產品中的液滴能夠達到更小的粒徑。FrymaKoruma的設備在轉子定子均質器前方外置了一個預混腔體，使用戶能夠更容易地控制物料進入均質器前的關鍵 階段。 和穩(wěn)定的產品。

FrymaKoruma Dinex高剪切乳化機的內置轉子定子均質器

FrymaKoruma Dinex 乳化系統(tǒng)

脫泡過程

物料循環(huán)

兩相初混合后，產品會通過轉子/定子的推送循環(huán)回容器：從容器下方通過均質器進入容器上方，最后再返回均質器。這種強制的循環(huán)路徑使企業(yè)能夠準確評估整個批次需要的時間：通過記錄物料通過轉子定子均質器一次的時間，可推出所需的循環(huán)次數和均質時間。物料外循環(huán)的另一個優(yōu)點在加熱和冷卻過程中非常明顯。尤其是在涉及大批量和大容器的情況下，很難僅憑產品本身保持均勻的溫度，而采用物料外循環(huán)則能使徑向溫度的分布相對恒定，而且在加工結束時還可以通過應用高水平真空，確保消除氣泡，并產出光滑、有光澤

根據產品的性質，其密度可能會在工藝階段顯著下降。脫泡工藝會顯著影響下游灌裝的精度和生產率——產品及容器的類型將決定容量灌裝的公差要求，如果在灌裝前能夠進行恰當的脫泡，則能使灌裝精度更容易地保持在公差范圍內。在FrymaKoruma的乳化罐內，產品完成脫泡后可以在均質器的泵送作用下排入緩沖容器中，這時可調定子就發(fā)揮了重要作用。在均質模式下，轉子和定子靠得很近，對產品的剪切作用就十分強烈；而在泵送模式下，通過調節(jié)定子位置，可以將轉子和定子分離，剪切作用會因此大大降低。所以在泵送模式下，物料被均質器排放后產生的溫升也十分微小。對于極易起泡的產品，則可以采用短回路循環(huán)。通常的循環(huán)回路會將產品輸送回容器的頂部，而在使用短回路循環(huán)后，產品會被輸送回罐體底部的錐形區(qū)域，避免了與空氣接觸。這些功能使得脫泡工藝可以根據具體的產品而改變——既可以進行完整的循環(huán)，也可以只是簡單地通過觀察鏡下的攪拌器進行攪拌，以消除產品中夾帶的空氣。

FrymaKoruma Dinex罐體結構圖

工藝放大

通常，配方和工藝是在實驗室規(guī)模上進行研發(fā)的，批量約為1～10 kg，研發(fā)完成后會轉移到批量為1000 kg及以上的大型生產設備上。一般情況下，批量大小僅增大為原來的10倍，例如，從10 kg增大至100 kg，從100 kg增大至1000 kg。在研發(fā)陌生的配方或工藝時，需清楚：該工藝或產品的生產在更大批量下可能會變得不可預測，并因此帶來巨大的風險。如果想要在產品的整個生命周期內完全避免此類事件發(fā)生，那么根據參數研發(fā)準確且完整的放大模型就非常必要。仔細觀察工藝的各個步驟可以發(fā)現，當批量乘以10時，所有的尺寸和元素并不一定會以相同的比例增加。

在現實中，因為一些限制條件，會使得精確計算放大變得更加困難。例如，市面上的電動機僅有幾種特定的額定轉速，并且不能記錄性能增量。即使電動機是根據零件清單定制的，也只有部分尺寸可用。此外，不同廠家生產的電動機的幾何結構、機械以及產品特有的多重特征也會給計算帶來影響，所以在這種情況下的計算并不精確，只能是種近似結果。

系統(tǒng)工作原理

對于FrymaKoruma真空均質乳化機系統(tǒng)來說，其定轉子結構的均質器位于主罐體下方。系統(tǒng)的定子滑塊可調節(jié)位置，方便將定子從高剪切區(qū)移出。首先，主罐體中的產品會通過罐底部的出口（也是均質器的入口）輸送至均質器。接著，在預混合腔內，混合輸送槳使產品向下加速運動。預混合腔周圍有多個進料閥，粉末和液體可以通過它們在真空下被吸入。所有進入混合腔的物質會直接匯入混合槳生成的湍流中，并立即混合，以免形成結塊。下一步，預混合后的產品會通過推送槳水平加速運至轉子定子均質器。在轉子/定子部分，轉子會將產品加速至擁有35 m/s的圓周速度，然后在1 mm的距離內降至0 m/s。這意味著在剪切柱中加工的產品會受到推力和剪切力的共同作用，從而使乳化液滴的尺寸減小到1 μm甚至更低。然后，轉子/定子下游的泵臂會將產品輸送至旁通管線。產品可通過長回路泵輸送至主罐體上部，或通過短循環(huán)，直接回到罐下部的錐型部分。在主罐體中，一個對轉同軸攪拌器會對產品進行宏觀混合，然后將其送回均質器。罐體配備的雙層夾套可使用水或蒸汽進行加熱或冷卻。最后，成品通過安裝在均質器輸出端的再循環(huán)管排出。在出料過程中，可以選擇均質分散模式對產品進行再平滑處理，或選擇泵送模式，在無剪切的狀態(tài)下加壓泵出。

確保無菌操作

對于藥品來說，從實驗室樣品到商業(yè)生產都受到嚴格的標準管控，這是為了確保產品的純度和質量。FrymaKoruma真空均質乳化機可以按照工藝需求進行設計，以滿足不同的生產需要。例如，注射水（WFI）可以通過流量計直接從罐頂注入主罐體內部，其他的原料可以通過均質器混料腔周圍的進料口加入。原料的加入可以是非無菌的，也可以是無菌的，并支持粉末加入或其他不同的接口形式。如果需要將無菌粉末加入系統(tǒng)，則可以將系統(tǒng)與配備的隔離器相對接；隔離器帶有層流系統(tǒng)，并且?guī)汗ぷ?，同時也可配備集成式的稱重站，整個內部可以用過氧化氫進行消毒保護。以這種方式配置隔離器可為無菌加料提供充分的產品保護，同時也能對操作員進行保護，這在添加高活性成分時至關重要。

如果企業(yè)采用的工藝允許對設備進行在線清洗（CIP），那么FrymaKoruma就可以為工藝增設在線滅菌（SIP）的功能，在線滅菌既可以針對整個系統(tǒng)，也可以按照需求針對特定部分的組件。為此，FrymaKoruma的均質器以及攪拌系統(tǒng)都可配置雙層機械密封，且支持對機械密封屏障液進行滅菌，并將所有管道保持在了同一梯度。即使是設計方面無法避免的末端，也符合相關的制造標準。為了滿足更小死區(qū)、更佳清洗能力和更小產品損失的要求，在整個生產系統(tǒng)中，FrymaKoruma使用了隔膜閥和/或隔膜閥組。

FrymaKoruma Dinex H 700 型

為了能適應在生產不同的產品之后以不同的方式對裝置進行清潔，CIP/SIP還被分解成許多基本操作，以便為任何給定的產品配置合適的清潔程序。由于系統(tǒng)無菌是一個重要的標準，所以不同測量點的溫度記錄都會被集中保存（即溫度映射），并作為驗證系統(tǒng)無菌的基礎。系統(tǒng)運行時，會監(jiān)測所有關鍵點的溫度，記錄每個測量點的最小值、最大值、平均值和F0值，并在滅菌方案中顯示。直到滅菌成功完成后，該系統(tǒng)才能通過無菌認定并進行生產。

專為醫(yī)藥及個人護理品設計的高剪切乳化機

FrymaKoruma Dinex是生產乳霜、乳液、凝膠、軟膏及其他類型分散劑型的、已經驗證的首選系統(tǒng)。Dinex機器和相關的自動化概念可滿足腸外、肺、經口和經皮劑型生產過程中各個方面的特殊要求，為精確加工廣粘度范圍的產品提供了理想的平臺。

寶賽司集團擁有三個領先品牌FrymaKoruma、Stephan及Terlet，它將長期的專業(yè)知識與挑戰(zhàn)者心態(tài)結合在了一起。作為一個能快速應對市場變化的合作伙伴，寶賽司可從第一個產品概念到工業(yè)化為客戶提供全程的支持，幫助客戶將想法付諸實踐。寶賽司的工藝技術培訓中心是一個嘗試新想法的空間。在這里，客戶可以在配備專業(yè)設備的實驗室中開發(fā)或改進配方，測試任何類型的機器，進行放大和生產批次測試。同時客戶也可獲得有關技術設備和擴展功能的專家的建議和支持。通過可持續(xù)和創(chuàng)新的解決方案，寶賽司推動客戶實現眼前的成功，并幫助他們塑造未來的市場。 ●