文/ MA Alexander Stark

雖然不斷批準(zhǔn)的疫苗給新型冠狀病毒的預(yù)防帶來(lái)了希望，但是仍缺少一種強(qiáng)有力的治療藥物——德國(guó)于利希市的科學(xué)家正在歐洲的一個(gè)聯(lián)合項(xiàng)目中尋找能夠阻斷新型冠狀病毒蛋白分子合成的方法。為此，研究人員征用了歐洲最大的超級(jí)計(jì)算中心，期望借助其超強(qiáng)的計(jì)算能力推進(jìn)藥物的研發(fā)。

在超級(jí)計(jì)算機(jī)的幫助下，于利希的研究人員在數(shù)周內(nèi)檢測(cè)了數(shù)百萬(wàn)個(gè)對(duì)冠狀病毒選定的目標(biāo)結(jié)構(gòu)有抑制作用的分子。在重重篩查下，人們將目光放在了冠狀病毒的3 CL蛋白酶上——它有希望成為抗病毒的關(guān)鍵靶點(diǎn)。該蛋白酶也被稱為“Mpro”，英文全稱為“Main Protease（主要蛋白酶）”。當(dāng)這種蛋白質(zhì)分裂酶受到抑制時(shí)，病毒將無(wú)法繁殖。因?yàn)槿梭w內(nèi)沒(méi)有與其具有相似特性的蛋白酶，所以科學(xué)家們預(yù)測(cè)，針對(duì)這種病毒主要蛋白酶的抑制劑極有可能對(duì)人體無(wú)害。最初，世界各地的研究人員都期待著研究能夠迅速成功。他們之所以滿懷希望，是因?yàn)?002年發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒SARS-CoV和新的SARS-CoV-2病毒的主要蛋白酶的氨基酸序列具有96%的同一性，其中對(duì)酶功能來(lái)說(shuō)至關(guān)重要的活性中心序列的相似度甚至達(dá)到了100%。然而，令人驚訝的是，成功阻斷SARS-CoV主要蛋白酶的分子對(duì)SARSCoV-2幾乎沒(méi)有任何抑制作用。

于利希市超級(jí)計(jì)算中心中的Juwels超級(jí)計(jì)算機(jī)

于利希神經(jīng)科學(xué)與醫(yī)學(xué)研究所計(jì)算生物醫(yī)學(xué)分所（INM-9）的Giulia Rossetti教授解釋說(shuō)：“蛋白質(zhì)不是簡(jiǎn)單的剛性結(jié)構(gòu)。它們是3D的，不斷運(yùn)動(dòng)并且非常靈活。遠(yuǎn)離活性中心的突變?nèi)匀豢梢詮母旧细淖兤淇?/p>

塑性和結(jié)合特性?！贝送猓瑢?duì)兩種病毒活性中心的模擬對(duì)比結(jié)果，也證實(shí)了這一點(diǎn)：它們?cè)诳伤苄院蛯?duì)抑制分子的反應(yīng)程度上都大不相同。具體而言，在某些條件下，SARS-CoV-2活性中心的體積要比SARS-CoV的大50%。這會(huì)影響活性中心向抑制劑靠近，使它們無(wú)法成功 對(duì)接。

為了更準(zhǔn)確地了解哪些因素會(huì)影響酶的形狀和功能，科學(xué)家們研究了超過(guò)3萬(wàn)種可能的3D空間排列方式。Giulia Rossetti解釋說(shuō)道：“這就像是一部由許多獨(dú)立快照組成的卡通片。通過(guò)計(jì)算的方式，我們能夠找到適合這些可能性的分子?！?/p>

在尋找治療藥物時(shí)，研究人員通常遵循鎖鑰原理。已知的藥物和物質(zhì)即為所有可能的“鑰匙”，它們將通過(guò)計(jì)算機(jī)的超級(jí)計(jì)算能力去打開(kāi)未知分子這把“鎖”?！暗牵覀儼l(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2的主要蛋白酶的形狀非常靈活，也就是說(shuō)‘鎖’在不斷變化。該形狀取決于結(jié)合時(shí)的配體和許多其他因素，如溫度、pH值、生化環(huán)境等。”此項(xiàng)研究的第一作者，INM-9的博士生Jonas Go?en這樣說(shuō)道。因此，該研究小組轉(zhuǎn)而“從‘鎖’的角度”出發(fā)，開(kāi)始了新的尋找方向。Jonas Go?en表示：“我們已經(jīng)計(jì)算出了活性中心會(huì)出現(xiàn)哪些可能的變形,以及什么樣的‘鑰匙’才能阻斷它?！庇辛诉@個(gè)“藍(lán)圖”，科學(xué)家們便可在物質(zhì)庫(kù)中尋找合適的“鑰匙”。

Giulia Rossetti教授補(bǔ)充說(shuō)道：“借助這種擴(kuò)展的處理方法，我們僅通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬篩選就能夠成功識(shí)別出兩種新型的Mpro抑制劑。通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)物測(cè)試，也證實(shí)了兩種物質(zhì)——植物黃酮類化合物楊梅素和活性成分芐絲肼，具有一定程度的抗病毒作用。我們接下來(lái)的工作重點(diǎn)將放在找出像SARS-CoV-2病毒主要蛋白酶一樣，具有相似動(dòng)態(tài)性的蛋白質(zhì)上，進(jìn)而研制出合適的抑制劑?！蹦壳吧胁淮_定這兩種物質(zhì)是否能夠真正作為治療藥物發(fā)揮作用，因?yàn)闈撛诘幕钚猿煞滞ǔＰ枰獢?shù)年時(shí)間才能發(fā)展成藥物。Giulia Rossetti教授最后強(qiáng)調(diào)：“計(jì)算機(jī)輔助建模和超快速虛擬篩選已經(jīng)幫助我們?cè)趯ふ覞撛诨钚猿煞稚瞎?jié)省了大量時(shí)間。” ●