劉曉民， 孫 巍， 魏建瑩， 李文東， 丁曉燕， 于明華， 陳京龍

首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科， 北京 100015

原發(fā)性肝癌為最常見的消化系統(tǒng)腫瘤，其全球每年新發(fā)病例數(shù)居惡性腫瘤第6位，死亡病例數(shù)居惡性腫瘤第3位[1]。早期、局部晚期、轉移性原發(fā)性肝癌5年生存率分別為31%、11%、2%[2]。原發(fā)性肝癌發(fā)病率和病死率均較高，其中約80%為肝細胞癌(HCC)。有研究[3-4]表明，索拉非尼可延長中期晚期HCC總生存期(OS)約3個月，成為中晚期HCC一線用藥。之后10年內(nèi)，HCC的靶向治療無突破性進展。2018年，REFLECT研究[5]結果顯示：在不可切除HCC患者中，侖伐替尼組OS非劣效于索拉非尼組。侖伐替尼成為不可切除HCC的一線用藥[6]。索拉非尼治療失敗的HCC患者是否可以選擇侖伐替尼治療為臨床工作中的新問題。目前缺乏酪氨酸激酶抑制劑(TKI)經(jīng)治HCC應用侖伐替尼的數(shù)據(jù)。本研究旨在觀察TKI經(jīng)治不可切除HCC患者應用侖伐替尼的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2019年1月—2020年1月于本院就診并接受侖伐替尼治療的不可切除HCC患者資料。入組標準：(1)HCC診斷符合中國臨床腫瘤學會《原發(fā)性肝癌診療指南2020》[7]；(2)隨訪超過4周；(3)影像學資料為增強CT/MRI；(4)具有可評價病灶。排除標準：(1)臨床資料記錄不完整；(2)具有侖伐替尼治療禁忌證。

1.2 研究方法 根據(jù)治療方式將納入患者分為TKI初治組和TKI經(jīng)治組。所有患者均口服侖伐替尼8 mg(體質(zhì)量<60 kg)或12 mg(體質(zhì)量≥60 kg)，1次/d。觀察時間截止至入組后1年或調(diào)整治療方案或腫瘤進展或死亡。

1.3 療效及安全性評價 療效評價：本研究主要觀察指標為無進展生存期(PFS)；次要觀察指標為客觀緩解率(ORR)和疾病控制率(DCR)，其中ORR=完全緩解(CR)+部分緩解(PR)病例數(shù)/觀察總病例數(shù)，DCR=CR+PR+穩(wěn)定(SD)病例數(shù)/觀察總病例數(shù)。研究根據(jù)mRECIST標準[8]進行療效評價。安全性評價：記錄治療中不良事件，包括臨床癥狀(如腹瀉、乏力)、實驗室指標異常(如轉氨酶升高)等，并根據(jù)常見不良事件評價標準(CTCAE)5.0版[9]進行分級。

2 結果

2.1 一般資料 共納入76例患者，其中TKI初治組49例，TKI經(jīng)治組27例。TKI初治組均為一線治療；TKI經(jīng)治組包括25例二線治療(均為索拉非尼經(jīng)治)和2例三線治療(1例為索拉非尼、瑞戈非尼經(jīng)治，1例為索拉非尼、FOLFOX化療)。兩組基線資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)(表1)。

2.2 療效評價 76例患者中位PFS為91(53.18～128.82)d，ORR為30.3%，DCR為61.8%。TKI初治組中位PFS為115(68.58～161.42)d，TKI經(jīng)治組中位PFS為72(45.07～98.93)d，兩組間PFS比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.148)(圖1)。TKI初治組CR 1例，PR 17例，SD 14例，疾病進展(PD) 14例，未評價(NE)3例；TKI經(jīng)治組CR 1例，PR 4例，SD 10例，PD 11例，NE 1例。兩組ORR(36.7% vs 18.5%，P=0.098)及DCR(65.3% vs 55.6%，P=0.402)比較，差異均無統(tǒng)計學意義。

圖1 兩組PFS生存曲線比較

2.3 安全性評價 TKI初治組任何水平的不良事件發(fā)生率與TKI經(jīng)治組相近(93.9% vs 96.3%，P>0.05)。TKI初治組與TKI經(jīng)治組3級及以上不良事件的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(24.5% vs 18.5%，P=0.550)。兩組常見不良事件包括：乏力(53.0% vs 77.7%)、食欲減退(42.9% vs 44.4%)、高血壓(36.7% vs 37.0%)、手足綜合征(26.5% vs 40.7%)、腹瀉(14.3% vs 40.7%)、血尿(26.5% vs 18.5%)。TKI初治組3級及以上不良事件：乏力6例，高血壓4例，食欲減退3例，TBil水平升高3例，腹瀉2例，肝性腦病、ALT升高、AST升高、消化道出血各1例。TKI經(jīng)治組3級及以上不良事件：乏力3例，高血壓2例，腹瀉2例，另有蛋白尿、手足綜合征、TBil水平升高、關節(jié)痛各1例。

3 討論

索拉非尼、侖伐替尼均為口服、小分子、多靶點的TKI，是晚期HCC的一線用藥。目前缺乏這兩種藥物在不可切除HCC患者中互為二線或后線治療療效及安全性的數(shù)據(jù)。

本研究共納入49例TKI初治和27例TKI經(jīng)治不可切除HCC患者應用侖伐替尼治療。研究結果顯示，兩組PFS、ORR及DCR均無顯著差異，其中TKI初治組PFS有延長趨勢，ORR、DCR有增加趨勢。Hiraoka等[10]研究納入不可切除HCC患者，分為TKI初治組和TKI經(jīng)治組，短期療效顯示兩組ORR(50.0% vs 36.8%，P=0.675)和DCR(87.5% vs 84.2%，P=1.000)無顯著差異。該研究結果與本研究類似，均提示TKI經(jīng)治患者可以從侖伐替尼治療中獲益，與TKI初治患者效果相似。此外，有研究[11]觀察靶向藥物初治及索拉非尼不耐受的不可切除HCC患者應用侖伐替尼治療效果，結果顯示兩組ORR(61.8% vs 33.3%，P=0.28)相似，但初治組至疾病進展時間較索拉非尼不耐受組顯著延長(P<0.05)，與本研究結果兩組PFS相似不同?？紤]可能原因：上述研究僅納入9例索拉非尼不耐受患者，樣本量小，仍需擴大樣本量進行觀察。綜上，侖伐替尼在TKI初治和TKI經(jīng)治的不可切除HCC患者中療效可能相似，既往治療未接受侖伐替尼HCC患者可選擇侖伐替尼。但目前尚無大型、前瞻性研究數(shù)據(jù)發(fā)表。侖伐替尼和索拉非尼存在交叉抗腫瘤作用機制，互為二線及以上治療中，交叉耐藥成為最常見問題。索拉非尼通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體1～3、血小板衍生生長因子受體來抑制血管生成，同時通過下調(diào)Ras/Raf/Mek/Erk信號通路抑制腫瘤細胞生長[12-15]。侖伐替尼通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體1～3、成纖維細胞生長因子受體1～4以及血小板衍生生長因子受體α、β來抑制血管生成，同時通過抑制KIT和RET來抑制腫瘤細胞增殖[16-19]。Tomonari等[11]研究觀察HCC細胞和索拉非尼耐藥的HCC細胞，發(fā)現(xiàn)索拉非尼耐藥的HCC細胞對侖伐替尼存在交叉耐藥。然而，另有研究[20-21]表明抑制FGF信號通路可減輕甚至克服索拉非尼耐藥，索拉非尼治療后病情進展的HCC患者仍有可能從侖伐替尼治療中獲益。因此，筆者建議不可切除HCC患者一線治療可優(yōu)先考慮侖伐替尼；索拉非尼治療失敗患者，在充分知情同意基礎上，仍可以考慮應用侖伐替尼。

表1 兩組患者基線資料

李廣欣等[22]關于不可切除HCC患者應用侖伐替尼的真實世界研究結果顯示，ORR為33.3%，DCR為66.7%，與本研究結果相似，但該研究未分析PFS。本研究為真實世界回顧性研究，中位PFS為91(53.18～128.82)d，顯著低于REFLECT研究[5]的7.4(6.9～8.8)個月，考慮可能原因為本研究納入更多Child-Pugh B級患者(28.9% vs 1%)、AFP水平更高患者(AFP>200 ng/mL，56.6% vs 46%)。多項研究[23-25]表明良好的肝功能與HCC患者良好的結局相關。高AFP水平的HCC患者預后欠佳[5,26]，故肝功能與HCC患者預后密切相關。肝功能良好的HCC患者可能更能夠從侖伐替尼治療中獲益。

本研究中任何水平不良事件的發(fā)生率為94.7%(72例)，3級及以上不良事件發(fā)生率較低，為22.4%(17例)，與侖伐替尼真實世界研究數(shù)據(jù)相似[27]。

本研究存在一定的局限性。研究為回顧性分析，容易產(chǎn)生選擇性偏倚，入組病例相對較少，資料不完整；研究中相當部分病例體力狀態(tài)評分未予以詳細記錄，故患者基線特征中該指標未作比較，但是臨床工作中根據(jù)中國臨床腫瘤學會《原發(fā)性肝癌診療指南(2020)》[7]嚴格用藥。盡管本研究有上述局限性，但研究結論仍可為臨床醫(yī)生工作的開展提供重要參考，故具有一定臨床價值。

倫理學聲明：本研究于2019年7月25日經(jīng)由首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會審批，批號：京地倫科字(2019)第049-001號。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：劉曉民參與課題設計，數(shù)據(jù)獲取及分析，撰寫論文；孫巍、陳京龍參與課題設計，修改論文；魏建瑩、李文東、丁曉燕、于明華參與數(shù)據(jù)獲取及數(shù)據(jù)分析。