張 瑋， 諸葛宇征

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 消化內(nèi)科， 南京 210004

肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS)，是各種原因?qū)е碌母窝]、肝小靜脈和小葉間靜脈內(nèi)皮細(xì)胞水腫、壞死、脫落進(jìn)而形成微血栓堵塞血竇，引起肝內(nèi)淤血、肝損傷和門靜脈高壓的一種血管性肝臟疾病[1]。HSOS在國(guó)內(nèi)以服用含吡咯里西啶生物堿(pyrrolizidine alkaloid，PA)所致HSOS為主，其中以土三七最多。近年來(lái)，隨著該病診斷“南京標(biāo)準(zhǔn)”[2]的推廣，其早期診斷率逐步提升。該病患者突出的臨床表現(xiàn)為腹脹、腹水、納差、黃疸等，實(shí)驗(yàn)室檢查合并有不同程度的肝損傷。對(duì)于該病的治療，停止攝入含有PA成分的植物或者“藥物”是先決條件。保肝對(duì)癥支持治療是其基礎(chǔ)治療方案，而抗凝治療與經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)是其核心療法[3-4]。

1 HSOS合并顯著肝損傷

PA-HSOS患者多合并不同程度肝損傷。一項(xiàng)納入115例患者的回顧性研究[5]指出，108例(93.9%)患者存在TBil的升高，部分患者存在不同程度ALT或AST升高?；颊呷朐簳r(shí)的血清TBil為37.90(26.05～62.00) μmol/L，DBil為20.80(12.85～38.60) μmol/L，ALT為54.4(28.9～134.9) U/L， AST為76.5(46.7～120.5) U/L，AST/ALT為1.31(1.00～1.66)。由此可以看出PA-HSOS患者的肝損傷主要表現(xiàn)為膽紅素的升高，但其中約38%的患者為輕度升高(<34.2 μmol/L)，而轉(zhuǎn)氨酶升高主要以AST升高為主。肝損傷程度與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，膽紅素或轉(zhuǎn)氨酶的數(shù)值越高，疾病越嚴(yán)重。2016年發(fā)表的針對(duì)HSOS的疾病嚴(yán)重度分級(jí)中,膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶也成為了評(píng)價(jià)疾病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)之一[6]，這為后續(xù)抗凝或TIPS治療方案的選擇和基于不同治療方案的新分級(jí)系統(tǒng)提供了參考指標(biāo)。

2 抗凝治療

對(duì)于沒(méi)有嚴(yán)重出血性疾病或高危出血傾向等抗凝禁忌的患者，應(yīng)盡早開(kāi)始抗凝治療。抗凝藥物首選低分子肝素，4000Axa IU，皮下注射，1次/12 h。亦可聯(lián)用或序貫口服華法林強(qiáng)化抗凝，華法林小劑量起用，2～3 d后開(kāi)始監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)，根據(jù)INR調(diào)整劑量，目標(biāo)INR2.0～3.0。用藥期間需監(jiān)測(cè)患者的肝腎、凝血功能以及出血等并發(fā)癥發(fā)生的情況。1～2周后通過(guò)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及腹水B超、門靜脈血流速度檢查評(píng)估療效，以決定后續(xù)治療方案。如抗凝治療有效，則繼續(xù)抗凝治療至臨床癥狀緩解，肝功能及門靜脈血流速度恢復(fù)正常。否則，可考慮轉(zhuǎn)TIPS治療。

2018年一項(xiàng)納入108例患者的單中心回顧性隊(duì)列研究[7]中首次報(bào)道了抗凝-TIPS的階梯治療方案在PA-HSOS患者中的總體有效率可達(dá)91%。其中，僅采用抗凝治療對(duì)60%的患者有效。2020年另一項(xiàng)納入249例患者的多中心回顧性研究[8]提示，PA-HSOS患者抗凝治療的完全緩解率顯著好于保肝對(duì)癥治療(60.9% vs 36.7%，P<0.000 1)；進(jìn)一步行亞組分析發(fā)現(xiàn)，抗凝治療在疾病嚴(yán)重度分級(jí)為輕、中度的患者中完全緩解率優(yōu)于保肝對(duì)癥治療組，其緩解率分別為69.83% vs 32.82% (P=0.005)、66.18% vs 36.05% (P<0.004)。而在重度和極重度患者中，抗凝治療優(yōu)勢(shì)并不顯著，其完全緩解率分別為44.82% vs 29.92%、32.66% vs 36.95% (P值均>0.05)。

3 TIPS治療

對(duì)于抗凝治療無(wú)效的患者，可轉(zhuǎn)換TIPS治療，從而快速緩解患者的腹水和門靜脈高壓癥狀。行TIPS的患者多病情較重，且此前可能經(jīng)歷抗凝治療，術(shù)前應(yīng)確認(rèn)患者凝血功能情況，停用抗凝藥物(低分子肝素停用12 h，服用華法林導(dǎo)致的INR延長(zhǎng)予維生素K拮抗)，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)中按TIPS常規(guī)進(jìn)行，由于PA-HSOS患者門靜脈不寬且血管內(nèi)膜水腫明顯，術(shù)中需警惕腹腔出血以及誤穿膽道造成膽道出血的并發(fā)癥，術(shù)后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者生命體征、血常規(guī)及肝功能、感染指標(biāo)。如發(fā)現(xiàn)膽道出血、急性膽管炎并發(fā)癥，應(yīng)及時(shí)行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)，必要時(shí)放置鼻膽管或膽道支架引流。需根據(jù)患者肝功能情況強(qiáng)化保肝對(duì)癥支持治療，如合并肝衰竭，可考慮行人工肝支持治療。

前述納入108例患者的隊(duì)列研究[7]中，抗凝治療或非抗凝治療無(wú)效患者共50例，其中29例患者轉(zhuǎn)換TIPS治療，28例成功(96.6%)，并且獲得了長(zhǎng)期存活(中位隨訪時(shí)間293 d)，1例死于術(shù)中腹腔出血。而其余21例未行TIPS治療患者均死亡。這也證明TIPS治療是抗凝治療無(wú)效后的一個(gè)良好拯救治療措施。2020年，一項(xiàng)單中心回顧性研究[9]納入了54例PA-HSOS患者，對(duì)比了TIPS治療和常規(guī)治療的預(yù)后，TIPS組的生存率顯著優(yōu)于常規(guī)保守治療組(P=0.001)，兩組的1年累積生存率分別為94.6%和57.8%。2021年，一項(xiàng)納入116例行TIPS治療的PA-HSOS患者的單中心回顧性研究[10]分析了患者的預(yù)后及影響因素，在19.25個(gè)月的中位隨訪期內(nèi)，99例(85.3%)患者存活，17例(14.7%)患者死亡。多因素分析顯示，基線PT時(shí)間延長(zhǎng)(>17.85 s)以及術(shù)后5 d膽紅素>9 mg/dL是PA-HSOS患者術(shù)后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同年，另一項(xiàng)納入102例患者的單中心回顧性研究[11]分析了PA-HSOS患者疾病嚴(yán)重程度與TIPS術(shù)后預(yù)后的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示，在14.52個(gè)月的中位隨訪期內(nèi)，不同嚴(yán)重度患者的生存時(shí)間有顯著差異(P=0.023)，中度患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是輕度患者的1.575倍(P=0.654)，重度和極重度患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是輕度患者的7.424倍(P=0.01)。

4 以抗凝治療應(yīng)答為導(dǎo)向的鼓樓嚴(yán)重度分級(jí)(drum tower severity scoring,DTSS)系統(tǒng)

從上述研究可知，PA-HSOS患者的疾病嚴(yán)重程度對(duì)于不同治療方式的有效率和預(yù)后都有影響，但如何根據(jù)患者的基線數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)患者對(duì)治療的反應(yīng)和預(yù)后尚不明朗，怎樣針對(duì)患者的病情選擇個(gè)體化的治療方案是臨床的痛點(diǎn)。一項(xiàng)單中心回顧性研究[12]納入了172例患者，按3∶1的比例將入組患者分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集，根據(jù)抗凝治療是否有應(yīng)答對(duì)患者進(jìn)行分組，采用二元邏輯回歸建立相關(guān)模型以期預(yù)測(cè)患者的病情嚴(yán)重程度以及指導(dǎo)治療方案。最終得到一個(gè)預(yù)測(cè)公式：Logit(P)=0.004×AST(U/L)+0.019×TBil(μmol/L)-0.571×纖維蛋白原(Fb，g/L)-0.993×峰值門靜脈流速(PVV，cm/s)+1.122，并通過(guò)量化以上指標(biāo)建立了PA-HSOS鼓樓嚴(yán)重度分級(jí)系統(tǒng)(表1)。在訓(xùn)練集(n=127)中，該系統(tǒng)的受試者工作特征曲線下面積(AUC)為0.787 (95%CI：0.706～0.868，P<0.001)。當(dāng)?shù)徒財(cái)嘀禐?.5分時(shí)，預(yù)測(cè)抗凝及支持治療無(wú)應(yīng)答的靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值分別為94.7%和88%；當(dāng)高截?cái)嘀禐?0.5分時(shí)，特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為92.9%和78.3%。在驗(yàn)證集(n=40)中，該系統(tǒng)的AUC為0.808(95%CI： 0.670～0.946，P=0.002)。當(dāng)?shù)徒財(cái)嘀禐?.5分時(shí)，靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值分別為92.6%和60%，當(dāng)高截?cái)嘀禐?0.5分時(shí)，特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值均為100%。在復(fù)診患者(接受抗凝聯(lián)合支持治療滿1周或2周)中效能同樣穩(wěn)定：AUC1周=0.812(95%CI： 0.725～0.898，P<0.001)；AUC2周=0.783(95%CI：0.663～0.902，P<0.001)。

綜上，4～6分的患者被定義為輕度，7～10分患者被定義為中度，11～16分患者被定義為重度。輕度患者其實(shí)際抗凝應(yīng)答率為88%，因此該類患者可接受抗凝治療并門診隨訪。重度患者實(shí)際抗凝無(wú)應(yīng)答率為78.3%，針對(duì)該類患者，直接TIPS治療或許是更合理的方案。而中度患者實(shí)際抗凝無(wú)應(yīng)答率為45.6%，該類患者應(yīng)住院抗凝治療并接受嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，一旦出現(xiàn)抗凝無(wú)應(yīng)答應(yīng)盡早TIPS治療。

表1 DTSS系統(tǒng)

5 小結(jié)

抗凝(低分子肝素和/或華法林)-TIPS階梯治療是目前對(duì)PA-HSOS患者推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療策略?；颊咴诩膊〈_診后，可依據(jù)鼓樓嚴(yán)重度分級(jí)系統(tǒng)對(duì)患者病情進(jìn)行評(píng)估，4～6分的輕度患者在家抗凝，每2周門診隨訪，7～10分的中度患者住院抗凝，每周復(fù)查以評(píng)估病情，必要時(shí)序貫TIPS治療，11～16分的重度患者直接行TIPS治療以避免不良預(yù)后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張瑋負(fù)責(zé)查找文獻(xiàn)，撰寫文稿；諸葛宇征負(fù)責(zé)確定寫作思路，指導(dǎo)文章撰寫及最后定稿。