利用組織工程技術(shù)實(shí)現(xiàn)牙髓再生是牙髓治療的趨勢(shì)，支架作為組織工程三要素之一，受到了越來(lái)越多的關(guān)注

?？勺⑸渌z通過(guò)注射器輸送，可方便填充狹窄且形狀不規(guī)則的空間。細(xì)胞及生物活性分子在注射前可與水凝膠材料預(yù)混合，克服了細(xì)胞移植、黏附和生物活性分子傳遞等困難。另外，水凝膠的高含水率接近細(xì)胞外基質(zhì)的滲透性，使其便于在靶部位內(nèi)運(yùn)輸氧氣、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)

。因此，可注射水凝膠支架是牙髓組織工程的較理想選擇。筆者對(duì)用于牙髓再生的可注射水凝膠的種類、制備和應(yīng)用等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 可注射水凝膠的制備方法

1.1 基于物理交聯(lián)的可注射水凝膠

基于物理交聯(lián)的可注射水凝膠是聚合物在環(huán)境條件（如溫度、離子濃度、pH 值等）發(fā)生變化時(shí)自組裝形成的

。凝膠網(wǎng)絡(luò)由離子、氫鍵和疏水/范德華力作用形成。物理交聯(lián)水凝膠因不添加交聯(lián)劑而避免了未反應(yīng)的單體、引發(fā)劑或放熱反應(yīng)導(dǎo)致注射部位意外損傷等情況的發(fā)生。

1.2 基于化學(xué)交聯(lián)的可注射水凝膠

利用化學(xué)交聯(lián)方法合成的可注射水凝膠是通過(guò)聚合物鏈之間形成共價(jià)鍵實(shí)現(xiàn)的，形成的大多是具有不可逆鍵的水凝膠，因此，具有更強(qiáng)的機(jī)械強(qiáng)度和穩(wěn)定性

。常見(jiàn)的化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)主要有：邁克爾加成反應(yīng)、席夫堿反應(yīng)、點(diǎn)擊化學(xué)及光熱引發(fā)的交聯(lián)反應(yīng)等

。

2 可注射水凝膠在牙髓再生中的應(yīng)用

根據(jù)形成水凝膠的聚合物鏈的來(lái)源，用于牙髓再生的可注射水凝膠可分為天然高分子水凝膠、合成高分子水凝膠、結(jié)合天然和合成高分子的復(fù)合型水凝膠。天然高分子水凝膠來(lái)自非人造材料，因此，它們具有固有的生物相容性、生物活性、可降解性。合成高分子水凝膠具有優(yōu)越的可調(diào)節(jié)性、可重復(fù)力學(xué)性能和化學(xué)穩(wěn)定性。但由于聚合物鏈?zhǔn)侨斯ず铣傻?，通常沒(méi)有與生物識(shí)別相關(guān)的官能團(tuán)，因此需要結(jié)合特定的信號(hào)分子來(lái)促進(jìn)細(xì)胞?材料的相互作用。復(fù)合水凝膠是將天然和合成聚合物化學(xué)偶聯(lián)或聚合獲得的，天然衍生聚合物提供生物功能，合成聚合物提供可調(diào)的物理性能。

2.1 天然高分子水凝膠

2.1.1 膠原基水凝膠 Ⅰ型膠原被認(rèn)為是組織工程中的黃金材料，占結(jié)締組織中蛋白質(zhì)的90%

。Rosa 等

將脫落乳牙干細(xì)胞與重組人Ⅰ型膠原混合，注入全長(zhǎng)根管內(nèi)后植入小鼠皮下，35 d 后，在整個(gè)根管中觀察到包含血管結(jié)構(gòu)的牙髓樣組織。

2.2.1 聚二甲基硅氧烷（polydimethylsiloxane，PD?MS）基水凝膠 PDMS 是一種惰性聚合物，無(wú)毒并且剛度可調(diào)的特性使其成為應(yīng)用最廣泛的硅基有機(jī)聚合物。為了研究水凝膠的物理特性對(duì)干細(xì)胞行為的影響，學(xué)者將不同剛度的PDMS 用多巴胺溶液處理，在體外與DPSCs 共培養(yǎng)，在軟基質(zhì)上，DPSCs 形態(tài)發(fā)生了改變，增殖能力降低；另外，成骨和成牙基因的表達(dá)水平與基質(zhì)剛度呈正相關(guān)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)剛度是通過(guò)WNT 信號(hào)通路調(diào)節(jié)DPSCs 增殖和成骨/成牙分化的

。

2.2.3 自組裝肽水凝膠 自組裝肽水凝膠由多結(jié)構(gòu)域的肽形成，該肽具有重復(fù)的疏水和親水殘基，當(dāng)肽分子溶液與含有多價(jià)金屬離子的細(xì)胞培養(yǎng)基或其他生理液體混合時(shí)，可以觸發(fā)自組裝反應(yīng)而形成三維納米網(wǎng)絡(luò)

。Puramatrix

是一種商業(yè)RADA16?I 自組裝 肽，DPSCs 能夠在三維Purama?trix

支架中存活和增殖，并高表達(dá)DMP?1 和DSPP。將HUVECs 和DPSCs 在Puramatrix

中 培養(yǎng)，肽納米纖維微環(huán)境可支持細(xì)胞存活、細(xì)胞遷移和毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)形成；DPSCs 通過(guò)促進(jìn)HUVECs 的遷移和增加VEGF 的表達(dá)，增加了早期血管網(wǎng)絡(luò)的形成

。另有研究者用Dentonin 來(lái)修改自組裝肽水凝膠系統(tǒng)的序列，設(shè)計(jì)了一種新的混合肽—SLD，SLD 自組裝肽具有良好的生物相容性，能促進(jìn)DPSCs 的增殖和磷酸鈣的沉積

。

2.1.3 纖維蛋白基水凝膠 纖維蛋白是一種天然的不溶性蛋白質(zhì)，在血凝塊形成過(guò)程中，纖維蛋白原在凝血酶控制下聚合形成纖維蛋白，纖維蛋白可作為臨時(shí)的細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)細(xì)胞遷移并誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白沉積

。研究者將細(xì)胞外囊泡復(fù)合到纖維蛋白凝膠中，細(xì)胞外囊泡?纖維蛋白凝膠通過(guò)增加VEGF 的釋放，在7 d 內(nèi)形成了血管樣結(jié)構(gòu)，并促進(jìn)了膠原蛋白的沉積

。基于水凝膠的牙髓再生手術(shù)被認(rèn)為是重建牙髓組織的有效策略。然而，再生過(guò)程的成功受到殘留細(xì)菌的限制。研究者將載克林霉素的聚乳酸納米顆粒（antibiotic clindamycin?loaded poly（D，L）lactic acid?nanoparti?cles，CLIN?PLA?NPs）與纖維蛋白結(jié)合形成載CLIN?PLA?NPs 纖維蛋白水凝膠。CLIN?PLA?NPs 的添加賦予了纖維蛋白水凝膠抗菌和抗細(xì)菌生物膜特性，但不影響細(xì)胞活力和功能

。除了添加抗菌活性成分外，與具有抗菌性能的天然水凝膠結(jié)合也可達(dá)到抗菌目的。殼聚糖水凝膠對(duì)多種革蘭氏陰性和革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌具有抗菌活性，研究者開(kāi)發(fā)了一種富含殼聚糖的纖維蛋白水凝膠，它在體外支持牙髓樣組織的形成，同時(shí)能有效地抑制細(xì)菌生長(zhǎng)

。

綜上所述，對(duì)肺癌合并糖尿病患者實(shí)施目標(biāo)性護(hù)理服務(wù)有助于降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生，有助于提高患者的臨床療效、預(yù)后康復(fù)效果，保持血糖穩(wěn)定，應(yīng)用效果良好。

2.1.5 殼聚糖基水凝膠 殼聚糖具有優(yōu)異的生物相容性、生物降解性和抗菌作用，并能促進(jìn)細(xì)胞黏附、增殖和分化。殼聚糖基材料可通過(guò)紫外線照射、pH 和溫度改變形成物理或化學(xué)交聯(lián)水凝膠

。研究者將溫敏性殼聚糖/β?甘油磷酸鈉水凝膠攜載VEGF，用于直接蓋髓和牙髓切斷術(shù)，可實(shí)現(xiàn)VEGF 的持續(xù)釋放，并促進(jìn)DPSCs 的黏附和增殖

。將摻銀的生物活性玻璃與殼聚糖水凝膠結(jié)合，形成了銀?生物活性玻璃/殼聚糖水凝膠。與MTA 相比，銀?生物活性玻璃/殼聚糖水凝膠能誘導(dǎo)更強(qiáng)的修復(fù)性牙本質(zhì)形成，減輕炎癥反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)生活牙髓組織的保存

。研究者將溫敏性殼聚糖水凝膠與血凝塊和光生物調(diào)節(jié)療法（photobio?modulation therapy，PBMT）結(jié)合并進(jìn)行體內(nèi)外研究，可注射支架在體外應(yīng)用PBMT 時(shí)，根尖牙乳頭干細(xì)胞（apical papilla stem cells，SCAPs）的活力、增殖和遷移能力增強(qiáng)，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示殼聚糖+血凝塊水凝膠/PBMT 組中觀察到發(fā)育良好的髓樣組織［23］。

2.2.2 聚乙二醇基水凝膠 聚乙二醇由于其獨(dú)特的親水性、無(wú)毒、低蛋白粘附和非免疫原性等特性，被廣泛用于組織工程。研究者合成了一種可光交聯(lián)的聚乙二醇?馬來(lái)酸酯（polyethylene glycol?maleate?citrate，PEGMC）水凝膠。該水凝膠的光固化時(shí)間與復(fù)合樹(shù)脂相當(dāng)，具有與粘接系統(tǒng)類似的細(xì)胞毒性，并實(shí)現(xiàn)了鈣離子從水凝膠中的緩釋效果

。另外，聚乙二醇和聚乳酸?聚乙醇酸（poly?lactic acid?polyglycolic acid，PLGA）共聚物基水凝膠已成功用于牙根發(fā)育和牙本質(zhì)再生

。

最近，透明質(zhì)酸水凝膠被應(yīng)用于牙髓壞死年輕恒牙的治療。研究者先誘導(dǎo)根尖出血以提供干細(xì)胞，然后將透明質(zhì)酸水凝膠注入根管作為支架，隨后放置MTA 以保證冠方嚴(yán)密封閉，最后用復(fù)合樹(shù)脂修復(fù)。一年后，放射線檢查示根尖無(wú)異常，牙根繼續(xù)發(fā)育

。

2.2 合成高分子水凝膠

不同力學(xué)性能的水凝膠模擬的細(xì)胞外基質(zhì)硬度不同，該因素會(huì)影響細(xì)胞增殖和凋亡、干細(xì)胞分化等過(guò)程

。另外，載有生物活性成分的支架更有利于細(xì)胞因子釋放調(diào)控細(xì)胞增殖和分化過(guò)程。基于此，研究者將牙髓干細(xì)胞（dental pulp stem cells，DPSCs）分別包封在低硬度（235 Pa）和高硬度（800 Pa）Ⅰ型寡聚膠原中，并在兩種硬度膠原中分別加入血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白?2（bone morphogenetic pro?tein?2，BMP?2）。DPSCs 在兩種不同硬度的寡聚膠原中可長(zhǎng)期存活，并可分別誘導(dǎo)DPSCs 向內(nèi)皮和牙源性分化，這些效應(yīng)可以通過(guò)添加特定的生長(zhǎng)因子（VEGF、BMP?2）而進(jìn)一步增強(qiáng)

。Kwon 等

用肉桂醛（cinnamaldehyde，CA）作交聯(lián)劑制備的膠原基水凝膠可顯著縮短凝膠時(shí)間，增加水凝膠的抗壓強(qiáng)度和表面粗糙度；在CA 存在的情況下，在膠原支架中培養(yǎng)的人牙髓干細(xì)胞（human dental pulp stem cells，hDPSC）的黏附、增殖和牙源性分化得到了促進(jìn)。

未來(lái)一周，西北地區(qū)東南部、東北、西南地區(qū)大部、江南南部、華南等地多降雨，華南及四川盆地、云南等地的局部地區(qū)有100-180毫米。

IX53型光學(xué)倒置顯微鏡，日本 Olympus公司；LEICA EG 1150H型石蠟包埋機(jī)、LEICA TP 1020型自動(dòng)脫水機(jī)、LEICA EG 1150C型超薄切片機(jī)，德國(guó)Leica公司；Power Pac TM Basic電泳儀，美國(guó)Bio-Rad公司；Bioshine Chemi Q 4800化學(xué)發(fā)光凝膠成像自動(dòng)顯影儀，上海歐翔科學(xué)儀器有限公司；JA2003電子分析天平，上海天平儀器廠。

2.1.2 明膠基水凝膠 明膠源自動(dòng)物膠原蛋白，保留了RGD 細(xì)胞結(jié)合序列和基質(zhì)金屬蛋白酶結(jié)合域，可促進(jìn)細(xì)胞黏附并允許其生物降解

。偶聯(lián)BMP?2 模擬肽的光交聯(lián)甲基丙烯?；髂z（meth?acrylated gelatin，GelMA）裝載hDPSC 用于3D 打印，hDPSC 除了在體外表達(dá)牙本質(zhì)涎蛋白（dentin sialo?phosphoprotein，DSPP）和骨鈣素（osteocalcin，OCN）外，其增殖、礦化和成骨分化能力也有所增加

。牙髓被高度礦化的牙本質(zhì)包繞，狹窄的根管和微小的根尖孔限制了血液供應(yīng)，誘導(dǎo)血管形成以保證細(xì)胞存活是牙髓再生的關(guān)鍵。將裝載hDPSC/人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）的GelMA 注入根管片段內(nèi)進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，可形成高度細(xì)胞化和血管化的牙髓樣組織。另外，GelMA 水凝膠還促進(jìn)了細(xì)胞在牙本質(zhì)表面的黏附、細(xì)胞在牙本質(zhì)小管內(nèi)的伸展、修復(fù)性牙本質(zhì)基質(zhì)的形成

。用裝載成牙本質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞OD21 的GelMA 制備預(yù)血管化水凝膠微通道，接種在微通道中的集落形成樣內(nèi)皮前體細(xì)胞后形成內(nèi)皮單層并促進(jìn)血管生成

。

2.1.4 透明質(zhì)酸基水凝膠 透明質(zhì)酸是一類天然的線性多糖，是牙髓基質(zhì)的組成成分，透明質(zhì)酸與DPSCs 表面受體CD44 特異性結(jié)合，影響細(xì)胞?細(xì)胞、細(xì)胞?基質(zhì)相互作用和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)

。將1，4?丁二醇二縮水甘油醚（1,4?butanediol diglycidyl ether，BDDE）交聯(lián)的透明質(zhì)酸凝膠用勻漿器粉碎，可制備可注射透明質(zhì)酸水凝膠（hyaluronic acid gels，HAG）。將包封細(xì)胞和生長(zhǎng)因子的HAG 水凝膠分別注射到皮下、根管片段、髓腔中，結(jié)果在三種環(huán)境中都發(fā)現(xiàn)管狀牙本質(zhì)和牙髓樣組織結(jié)構(gòu)，均通過(guò)檢測(cè)DSPP、DMP?1、細(xì)胞外基質(zhì)磷蛋白和骨唾液蛋白的表達(dá)得到進(jìn)一步證實(shí)

。為解決牙髓再生的血管化問(wèn)題，研究者構(gòu)建了透明質(zhì)酸/纖維素納米晶體/血小板裂解物（hyaluronic acid/cellu?lose nanocrystals/pteletlysate，HA/CNCs/PL）水凝膠。CNCs 的加入增強(qiáng)了水凝膠的力學(xué)性能和酶降解的平順性，使趨化因子和血管形成因子得以緩釋，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)根管內(nèi)hDPSC 的募集并促進(jìn)血管形成

。

2.3 結(jié)合天然和合成高分子的復(fù)合型水凝膠

2.3.1 合成肽修飾的多糖基水凝膠 RGD 海藻酸鹽是將RGD 細(xì)胞結(jié)合序列接枝到海藻酸鹽分子鏈上獲得的。研究者將RGD?海藻酸鈉與鋰皂石結(jié)合形成RGD?海藻酸鈉/鋰皂石水凝膠微球，利用微球封裝hDPSC 和VEGF，該體系在保持VEGF 生物學(xué)活性的同時(shí)，可持續(xù)釋放VEGF 達(dá)28 d；微球中出現(xiàn)了豐富的細(xì)胞外基質(zhì)，并顯著上調(diào)牙源性相關(guān)基因的表達(dá)，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明該水凝膠可促進(jìn)牙髓樣組織的再生和新微血管的形成

。

2.3.2 聚乙二醇 改性的天然高分子水凝膠聚乙二醇因具有較低的毒性和免疫原性已被用作生物材料的親水共價(jià)修飾物。有學(xué)者通過(guò)光交聯(lián)的方法制備力學(xué)性能可調(diào)的聚乙二醇化纖維蛋白原可注射水凝膠，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，包封在該水凝膠內(nèi)的DPSCs 的形態(tài)、基因表達(dá)和礦化受水凝膠交聯(lián)度和基質(zhì)剛度影響

。聚乙二醇改性的透明質(zhì)酸?明膠水凝膠也用作可注射支架用于牙髓再生的體外研究，其力學(xué)性能可調(diào)，并支持細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖［30］。

終于，一杭找到一個(gè)文件夾，里面是9月23日車禍現(xiàn)場(chǎng)的照片。一杭快速瀏覽了一下，大部分是自己蹲下身拿手去試死者鼻息和騎車逃離現(xiàn)場(chǎng)的照片，并不能幫他洗脫嫌疑。他希望找到一張，他到達(dá)現(xiàn)場(chǎng)時(shí)，死者已經(jīng)躺在地上的照片，仔細(xì)又看一遍，還是沒(méi)有。就算有，范堅(jiān)強(qiáng)也不可能放在這里吧？一杭又開(kāi)始點(diǎn)擊文件夾。終于，找到一個(gè)代號(hào)為“F”的文件夾，里面除了一些文字資料外，還有一些圖片文檔，其中便有一張照片，一杭人還在摩托車上，剛剛駛?cè)氘?huà)面，但照片的前景里，地上已經(jīng)躺著一個(gè)血肉模糊的人。一杭大喜過(guò)望，立即掏出事先準(zhǔn)備好的U盤，插到USB接口上。

方：您在從事分編工作數(shù)年后又改換為情報(bào)檢索服務(wù)工作，并且發(fā)表了不少相關(guān)研究成果。您能簡(jiǎn)要介紹一下其中發(fā)生轉(zhuǎn)變的情況嗎？

3 小 結(jié)

可注射水凝膠支架與傳統(tǒng)支架相比有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，不同類型及不同機(jī)械強(qiáng)度的可注射水凝膠支架對(duì)細(xì)胞生物學(xué)行為具有不同的影響。與單一組分水凝膠相比，添加生物活性成分或多種組分相結(jié)合可以彌補(bǔ)單一組分水凝膠的不足，為牙髓組織再生提供接近生理?xiàng)l件下的微環(huán)境。雖然體外實(shí)驗(yàn)證明可注射水凝膠支架可以促進(jìn)細(xì)胞的黏附、增殖、分化，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可在根管片段或全長(zhǎng)根管見(jiàn)牙髓樣組織再生，但目前可注射水凝膠很少應(yīng)用到臨床，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)開(kāi)發(fā)一種可廣泛應(yīng)用于臨床治療的可注射水凝膠系統(tǒng)。

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