常琳涵 翟 陽 廖子君

淋巴瘤是世界上最常見的腫瘤之一，近年來，發(fā)病率一直呈上升趨勢[1]，據(jù)2016年中國淋巴瘤疾病負擔流行病學大數(shù)據(jù)報道，我國霍奇金淋巴瘤病例和非霍奇金淋巴瘤病例為26 000例和237 000例，分別占全球霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的8.9%和14.2%。非霍奇金淋巴瘤新發(fā)病例約68500例占全球非霍奇金淋巴瘤新發(fā)病例的14.9%[2]。淋巴瘤按發(fā)生部位劃分為結(jié)內(nèi)和結(jié)外淋巴瘤，結(jié)外淋巴瘤是指發(fā)生淋巴結(jié)以外的淋巴瘤，約占淋巴瘤的26%～30%，胃腸道是其好發(fā)部位之一，其中以胃淋巴瘤最為常見[3]，占結(jié)外淋巴瘤的30%～45%[4]。原發(fā)性胃淋巴瘤(primary gastrointestinal lymphoma，PGL)指原發(fā)于胃而起源于黏膜下層淋巴組織的惡性腫瘤，多發(fā)生于50～60歲年齡組，PGL的男性發(fā)病率是女性的2～3倍[5,6]，幾乎90%的PGL是B細胞譜系，很少有T細胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤[7,8]。由于其臨床缺乏明顯特征性，易被漏診、誤診。近年來關于PGL的研究日益增多，但對PGL的整體認識仍十分有限，為進一步研究分析胃淋巴瘤的臨床特點及病理特征，為臨床醫(yī)生提供診治經(jīng)驗，本研究將陜西省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科2003年1月至2020年12月的67例原發(fā)性胃淋巴瘤患者的臨床資料分析如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2003年1月至2020年12月就診于陜西省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科確診為PGL的67例患者資料，統(tǒng)計各項資料包括：性別、年齡、發(fā)病至就診時間、初發(fā)癥狀、輔助檢查、病理結(jié)果、臨床分期、預后情況，將上述指標進行以下分組：年齡：≥65歲、<65歲；性別：男、女；初發(fā)癥狀：腹痛、其他；臨床分期：Ⅰ+Ⅱ期、Ⅲ+Ⅳ期；IPI指數(shù)：<2、≥2；LDH：升高、正常；BCL-2：陽性、陰性；BCL-6：陽性、陰性；預后情況：生、死；共9組。

1.2 診斷方法

患者均符合 Dawson 診斷標準[9]:① 淺表淋巴結(jié)無腫大;② 縱隔無腫大淋巴結(jié);③ 白細胞計數(shù)及分類正常;④ 肝脾無異常發(fā)現(xiàn);⑤病變以消化道為主。

1.3 統(tǒng)計學處理

應用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料采用卡方檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier生存分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

67例胃淋巴瘤患者中，男性32例(47.76%) ，女性35例(52.24%)。年齡18～85歲，中位年齡為54.10歲。初發(fā)癥狀包括腹痛(42，62.69%)、腹脹(8，11.94%)、上腹不適(6，9.00%)、乏力納差(5，7.46%)、嘔血黑便(2，3.00%)、反酸燒心(2，3.00%)、胸悶氣短(1，1.49%)、陰道出血(1，1.49%)(表1)；67例PGL患者中42例為胃彌漫大B細胞淋巴瘤，其中男性21例(50%) ，女性21例(50%)；中位年齡為54.10歲。初發(fā)癥狀包括腹痛(26，61.90%)、腹脹(5，11.90%)、上腹不適(4，9.52%)、乏力納差(2，3.00%)、嘔血黑便(2，4.76%)、反酸燒心(1，2.38%)、胸悶氣短(1，2.38%)、陰道出血(1，2.38%)(表2)；患者發(fā)病至就診時間最短為2天，最長為8年，年齡、初發(fā)癥狀各組數(shù)據(jù)無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

2.2 病理類型

67例患者中最常見的病理類型為彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)42例(62.69%) ；其次為黏膜相關淋巴組織淋巴瘤(MALT)18例(26.87%) ，T細胞淋巴瘤1例(1.49%)；套細胞淋巴瘤3例(4.48%)，漿細胞瘤2例(2.99%)，病理結(jié)果分型不明1例(1.49%)。

2.3 臨床分期

67例胃淋巴瘤患者中Ⅰ期21例(31.34%)，Ⅱ期12例(17.91%)，Ⅲ期10例(14.93%)，Ⅳ期24例(35.82%)，Ⅰ、Ⅱ期與Ⅲ、Ⅳ期相比數(shù)據(jù)有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。42例彌漫大B淋巴瘤組患者中Ⅰ期11例(26.2%)，Ⅱ期8例(19.0%)，Ⅲ期5例(11.9%)，Ⅳ期18例(42.9%)，Ⅰ、Ⅱ期與Ⅲ、Ⅳ期相比數(shù)據(jù)有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。

2.4 實驗室檢查

胃淋巴瘤：乳酸脫氫酶(LDH)水平升高(>220 U/L)25例(37.31%)，正常(<220 U/L)39例(58.21%)，數(shù)據(jù)缺失3例(4.48%)，見表1。LDH升高組與LDH正常組相比數(shù)據(jù)有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。彌漫大B 細胞淋巴瘤：LDH升高20例(40.48%)，正常22例(54.76%)，見表2。LDH升高組與LDH正常組相比數(shù)據(jù)有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。

2.5 免疫組化

67例胃淋巴瘤患者病例中43例有BCL-2免疫組化結(jié)果，其中陽性26例(38.81%)，陰性17例(25.37%)，數(shù)據(jù)缺失24例(35.82%)；37例患者有BCL-6免疫組化結(jié)果，陽性17例(25.37%)，陰性20例(29.85%)，數(shù)據(jù)缺失30例(44.78%)(表1)，BCL-2陽性組與陰性組數(shù)據(jù)相比有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，BCL-6陽性組與陰性組數(shù)據(jù)相比無統(tǒng)計學差異(P<0.05)。42例彌漫大B淋巴瘤患者中30例有BCL-2免疫組化結(jié)果，其中陽性18例(60.00%)，陰性12例(40.00%)，數(shù)據(jù)缺失12例(28.57%)；27例患者有BCL-6免疫組化結(jié)果，陽性14例(33.33%)，陰性13例(30.95%)，數(shù)據(jù)缺失15例(22.39%)(表2)，BCL-2陽性組與陰性組數(shù)據(jù)相比有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，BCL-6陽性組與陰性組數(shù)據(jù)相比無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

表1 67例胃淋巴瘤患者臨床表現(xiàn)

表2 42例胃彌漫大B細胞淋巴瘤患者臨床表現(xiàn)

2.6 生存分析

DLBCL分組患者生存率比較，Kaplan-Meier生存分析顯示：臨床分期Ⅰ+Ⅱ患者3年總體生存率(80%)顯著高于Ⅲ+Ⅳ組患者(30%)，相比有統(tǒng)計學差異(P<0.05)；LDH正常組患者3年總體生存率(65%)顯著高于LDH升高組(40%)，相比有統(tǒng)計學差異(P<0.05)；IPI指數(shù)<2組患者3年總體生存率(65%)顯著高于≥2組(43%)，相比有統(tǒng)計學差異(P<0.05)；BCL-2陰性組患者3年總體生存率(67%)顯著高于陽性組(32%)，相比有統(tǒng)計學差異(P<0.05)；不同年齡、性別、初發(fā)癥狀、BCL-6分組患者3年生存率無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

3 討論

3.1 一般情況

PGI-NHL僅占所有胃腸道惡性腫瘤的1%～4%[10]，而PGL占所有結(jié)外非霍奇金淋巴瘤的占30%～50%。在本研究中，PGL占所有結(jié)外非霍奇金淋巴瘤31.01%[11,12]，與之前的研究結(jié)論吻合。PGL多見于老年人，主要是女性，男女比例為0.91∶1，這與多數(shù)研究結(jié)論相反[13,14]，但與Arora及Ansari等的研究PGL患者中女性人數(shù)較多結(jié)論基本一致[15,22]。與其他研究結(jié)論一樣，PGL患者的初發(fā)癥狀多為腹痛[16,17]，然而初發(fā)癥狀與PGL預后沒有明顯的相關性，這說明PGL病的初發(fā)癥狀通常是非特異性的，多數(shù)PGL患者的體格檢查結(jié)果往往無特征性癥狀[18]，多種疾病可表現(xiàn)出類似癥狀，如：胃炎、消化性潰瘍、胰腺疾病或胃功能障礙[19]，這有可能導致診斷延遲，某些病例可能需要數(shù)年時間才出現(xiàn)這些非特異性癥狀。既往的研究結(jié)果顯示PGL患者最常見癥狀包括體重減輕、惡心、嘔吐、腹部脹滿和消化不良；而虛弱、盜汗、黃疸、發(fā)燒和吞咽困難的發(fā)生頻率較低[20]，胃梗阻和穿孔、發(fā)熱、肝腫大、脾腫大和淋巴結(jié)病是很不常見的癥狀[21]。由于初發(fā)癥狀的非特異性，PGL在確診時大多數(shù)患者處于晚期，最終導致患者治療延誤或預后不佳，目前未發(fā)現(xiàn)初發(fā)臨床癥狀與PGL患者診治之間的明確相關性，值得后期進一步研究他們之間的關系。

3.2 臨床特征與預后的關系

通過卡方檢驗初步確定了影響PGL患者預后的因素，其次使用Kaplan-Meier生存分析表明臨床分期III、IV期、高的國際預后指數(shù)(IPI指數(shù))、LDH升高可能是影響DLBCL患者生存的因素。以前的多項研究發(fā)現(xiàn)性別、低度組織學結(jié)果、LDH正常、手術切除治療與良好的總體生存率相關[22-23]。近年來，臨床預后指標即IPI評分已用于評估淋巴瘤患者的預后，該指標基于患者的年齡，身體狀況，疾病的位置和程度，與高IPI分數(shù)(3～5)相比，低IPI分數(shù)(0～2)已被確定與更好的總體存活率相關[24]。我們的研究結(jié)論與之基本相符，可能由于樣本量的緣故暫時未發(fā)現(xiàn)性別與DLBCL患者預后的相關性，盡管多項研究已經(jīng)確定了這些臨床因素與DLBCL患者的預后息息相關，但許多患者的預后仍然不同，這意味著預后可能受多種臨床指標的多重影響，值得以后深入研究他們之間的關系。上述預后因素的確定對于DLBCL患者預后判斷來說有重要意義，對醫(yī)師的診療方案及判斷患者的預后直接相關。

3.3 病理結(jié)果與預后的關系

在我們的研究中發(fā)現(xiàn)BCL-2陽性與PGL患者預后相關，進一步研究顯示BCL-2陽性的DLBCL患者死亡率較高，表明BCL-2陽性提示其預后不佳；由于樣本量的局限性目前暫未發(fā)現(xiàn)癌基因BCL-6與PGL患者預后有明顯的相關性。近年來，許多研究強調(diào)腫瘤生物學評估和與之相關的細胞增殖過程對預后的意義[25]。腫瘤的增殖活性與其生長速度有關，是一種公認的預后指標，與各類腫瘤患者的生存相關[26,27]。多項研究表明抗凋亡蛋白BCL-2和癌基因BCL-6在多種癌癥中高度上調(diào)，如卵巢癌，肺癌，前列腺癌，乳腺癌，結(jié)腸直腸癌，鼻咽癌，白血病等[28-32],使其成為癌癥治療的理想靶標。據(jù)報道，BCL-2癌基因在胃中的表達明顯低于原發(fā)性結(jié)外高級別B細胞淋巴瘤，這種改變的臨床意義是不確定的[33,34]。癌基因BCL-6經(jīng)常出現(xiàn)在大多數(shù)結(jié)外高級淋巴瘤中，BCL-6基因的高表達與胃腸腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關，BCL-6啟動子區(qū)可能因易位、體細胞突變或去調(diào)控突變而改變，這些基因重排導致基因的過度表達，似乎預示著更好的預后，由于樣本量的關系，需要進一步擴大樣本量來研究他們之間的相關性，為今后的胃淋巴瘤早期識別提供便捷的方法。

胃淋巴瘤的發(fā)病原因多樣、形式多種，臨床特點缺乏特異性，胃鏡結(jié)合病理免疫學組化是重要的診斷方法，可輔以CT、鋇餐、腫瘤標志物等檢查。檢查醫(yī)師需要對本病提高認識，盡量實現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療，減少漏診、誤診的發(fā)生，提高患者的預后及延長患者生存期。本次研究病例數(shù)較少，不可避免的存在偏倚，需組織大樣本的隨機對照研究進一步分析。