鄭玉春 李偉霞

根據(jù)2015年～2018年中國國家癌癥登記處(NCCR)的登記數(shù)據(jù)表明，原發(fā)性肺癌已經(jīng)連續(xù)四年在我國目前是發(fā)病率和死亡率最高的癌癥疾病[1-2]。早期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的正確診斷是成功進(jìn)行臨床治療并提高患者生存率的第一步。目前人們一直在關(guān)注充分利用現(xiàn)有的手段來診斷早期非小細(xì)胞肺癌。組織病理學(xué)檢查是診斷NSCLC的金標(biāo)準(zhǔn)[3]。但是，由于組織病理學(xué)檢查具有侵入性，因此在進(jìn)行組織病理學(xué)檢查之前必須進(jìn)行胸部X線斷層掃描和腫瘤標(biāo)志物(TM)測試[4-5]。TM的測試結(jié)果越來越多地影響著NSCLC的腫瘤篩查、初始治療和隨訪，其具有創(chuàng)傷小，重復(fù)性好，簡單和快速的優(yōu)勢。TM可用于輔助診斷NSCLC。在NSCLC的臨床診斷中，腫瘤自抗體7(GAGE7抗體)，重組人黑素瘤抗原家族A(MAGE-A1)和雌激素E2(E2)已用作NSCLC的參考TM檢測指標(biāo)。NSCLC中其他常見的TM也升高，包括碳水化合物抗原CA15-3，CA19-9和CA72-4。先前的研究表明，TM表達(dá)水平與病理類型，原發(fā)組織，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)[6]。TM的聯(lián)合檢測能夠提高NSCLC診斷的準(zhǔn)確性[7]。但是，關(guān)于TM檢測指標(biāo)的組合的觀點(diǎn)并不一致。目前并沒有眾多的關(guān)于NSCLC的TM指標(biāo)與TNM分期之間的相關(guān)性的報道。我們的研究選擇了容易與NSCLC混淆的良性胸部疾病(BPL)作為對照。我們討論了3種TM指標(biāo)在病理類型，TNM分期和NSCLC診斷方面的特征，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取從2015年11月至2019年9月我院收治的NSCLC患者117例為腫瘤組，其中男性65例，女性52例，年齡43～80歲；平均年齡(59.50±8.95)歲；腫瘤直徑1.4～6.8 cm，平均直徑為(2.95±1.01)cm；病理分型：腺癌68例，鱗癌49例；TNM分期：Ⅰ期82例，Ⅱ期35例?；颊呔ㄟ^術(shù)后病理檢查證實(shí)。所有患者術(shù)前均未接受放化療。同期選擇我院收治的BPL患者57例為良性組；其中男性37例，女性20例，年齡41～79歲；平均年齡(58.62±9.25)歲；其中肺結(jié)核41例，肺炎16例。納入57例肺部良性疾病患者均經(jīng)我院證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心、肝、腎功能損害者；②長期使用皮質(zhì)類固醇激素及免疫抑制劑者；③患有精神疾病者；④患有其他癌癥者。同時，納入我院體檢的健康體檢者90例為對照組；其中男性55例，女性35例，年齡42～79歲；平均年齡(57.50±10.25)歲。各組研究對象一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可納入此次分析。受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

全部研究對象入院后清晨抽取其肘靜脈血3 ml，檢測其血清腫瘤標(biāo)志物，抽取血液經(jīng)離心處理后取上清液，采用ELISA電化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測，酶標(biāo)儀在450 nm波長下測定吸光度(OD值)，以標(biāo)準(zhǔn)品濃度作橫坐標(biāo)，對應(yīng)OD值作縱坐標(biāo)，繪制出標(biāo)準(zhǔn)線性回歸曲線，按曲線方程計(jì)算GAGE7抗體、MAGE-A1抗體和雌激素E2濃度值。

1.3 觀察指標(biāo)

各組受試人員血清中GAGE7抗體、MAGE-A1抗體和雌激素E2的相對水平；分析早期NSCLC患者與肺部良性疾病患者、正常人血清中GAGE7抗體、MAGE-A1抗體和雌激素E2的AUC、靈敏度、特異度。計(jì)算GAGE7抗體、MAGE-A1抗體和雌激素E2對NSCLC的聯(lián)合診斷價值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料滿足方差齊性和正態(tài)分布，多組間比較采用one-way ANOVA檢驗(yàn)。應(yīng)用受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)分析GAGE7抗體、MAGE-A1抗體和雌激素E2檢測NSCLC的臨床診斷價值，以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組受試人員血清中GAGE7抗體、MAGE-A1抗體和雌激素E2的相對水平

腫瘤組、良性組和對照組血清中GAGE7抗體、MAGE-A1抗體和雌激素E2的相對水平有顯著差異(P<0.05)，見表1。

表1 各組血清中GAGE7抗體、MAGE-A1抗體和雌激素E2的相對水平

2.2 腫瘤組與良性組血清中GAGE7抗體、MAGE-A1抗體和雌激素E2的AUC、靈敏度、特異度

腫瘤組與良性組血清中GAGE7抗體、MAGE-A1抗體和雌激素E2的AUC、靈敏度及特異度，見表2。

表2 腫瘤組與良性組血清中GAGE7抗體、MAGE-A1抗體和雌激素E2的ROC曲線、AUC、靈敏度、特異度比較

2.3 腫瘤組與對照組血清中GAGE7抗體、MAGE-A1抗體和雌激素E2的AUC、靈敏度、特異度

腫瘤組與對照組血清中GAGE7抗體、MAGE-A1抗體和雌激素E2的AUC、靈敏度、特異度，見表3。

表3 腫瘤組與對照組血清中GAGE7抗體、MAGE-A1抗體和雌激素E2的AUC、靈敏度、特異度和截斷值比較

2.4 GAGE7抗體、MAGE-A1抗體和雌激素E2對NSCLC的聯(lián)合診斷價值

血清中GAGE7抗體、MAGE-A1抗體和雌激素E2聯(lián)合對早期NSCLC的診斷靈敏度為92.31%(108/117)，特異度為73.68%(42/57)，見表4。

表4 GAGE7抗體、MAGE-A1抗體和雌激素E2對NSCLC的聯(lián)合診斷/例

3 討論

肺癌在惡性腫瘤中發(fā)病率第一。肺癌患者的特征表現(xiàn)為不能手術(shù)，病情嚴(yán)重，預(yù)后不良[8,9]。早期診斷并進(jìn)行治療能夠明顯提高患者的總體生存率，延長患者的生存時間。腫瘤標(biāo)記物是由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的特性化學(xué)物質(zhì)，主要存在于組織中，或被釋放到血液或體液中[10]。腫瘤標(biāo)志物目前已被廣泛應(yīng)用于多種腫瘤性疾病的篩查檢測及評估患者的預(yù)后[11-12]。

本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組患者中MAGE-A1抗體、GAGE7抗體、雌激素E2的表達(dá)水平明顯高于良性組和對照組(P<0.05)。說明了MAGE-A1抗體、GAGE7抗體、雌激素E2在NSCLC患者體內(nèi)呈高表達(dá)狀態(tài)。其原因可能是MAGE-A1作為腫瘤-睪丸抗原之一，在肺癌組織MAGE-A1 的表達(dá)受其基因啟動子區(qū)甲基化狀態(tài)調(diào)控，且其甲基化狀態(tài)與正常組織比較差異有顯著性；因此，MAGE-A1啟動子區(qū)的甲基化狀態(tài)可能對NSCLC的診斷具有一定的潛在價值[13]。GAGE7在大多數(shù)的正常組織中并不表達(dá)，但是在腫瘤組織中有高表達(dá)的特點(diǎn)，其不僅可作為腫瘤診斷的重要標(biāo)志，亦是腫瘤術(shù)后的復(fù)發(fā)、預(yù)后評估的一項(xiàng)敏感指標(biāo)[14]。李曼等[15]研究亦發(fā)現(xiàn)肺癌患者血清中的GAGE7抗體水平在明顯高于正常人群。雌激素作為甾體類固醇性激素，可抑制多種抑癌基因表達(dá)并誘導(dǎo)原癌基因的活化，促進(jìn)細(xì)胞周期相關(guān)的調(diào)節(jié)蛋白、轉(zhuǎn)化生長因子的表達(dá)，誘發(fā)細(xì)胞惡變，參與NSCLC的發(fā)生發(fā)展[16]。相關(guān)研究亦發(fā)現(xiàn)[17]，抗雌激素治療能夠抑制NSCLC細(xì)胞的生長；因此，雌激素E2可用于NSCLC早期診斷的標(biāo)志物。接下來，本研究分析NSCLC患者與肺部良性疾病患者、正常人血清中GAGE7抗體、MAGE-A1抗體和雌激素E2的靈敏度、特異度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其在NSCLC診斷中均具有較高的靈敏度、特異度。最后本研究發(fā)現(xiàn)血清中GAGE7抗體、MAGE-A1抗體和雌激素E2聯(lián)合對早期NSCLC的診斷的的靈敏度為92.31%，特異度為73.68%。這提示我們GAGE7抗體、MAGE-A1抗體聯(lián)合雌激素E2在NSCLC診斷中具有較好的臨床價值。

綜上所述，雌激素E2、GAGE7抗體、MAGE-A1抗體聯(lián)合檢測能夠提高NSCLC疾病診斷的特異度和靈敏度，可臨床推廣使用。