楊文江 陳大坤 苗汾明 蔡江 李佳 杜碧荷

抽動(dòng)癥是種廣泛性神經(jīng)心理障礙性病變，具有無規(guī)律、難控、突發(fā)等特點(diǎn)，主要臨床癥狀包括搖頭、眨眼、弄嘴、抽鼻、聳脖、踢腿等肌肉快速抽動(dòng)癥狀，通常起病于兒童及青少年，男性高于女性[1]。抽動(dòng)癥可由于情緒緊張、恐懼等加重，在進(jìn)入睡眠后消失[2]。抽動(dòng)癥的病機(jī)復(fù)雜，內(nèi)因多為小兒素體虛弱，先天稟賦不足，尤其是脾腎不足，脾失健運(yùn)，內(nèi)生痰濕，腦髓失養(yǎng)，并且小兒肝常有余，易化風(fēng)化熱，與痰互結(jié)，上擾腦神；外因多為外感六淫邪氣，導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，氣血運(yùn)行失衡，擾亂神明，風(fēng)熱夾雜，發(fā)為此癥[3]。本文對(duì)39例抽動(dòng)癥脾虛肝旺證患兒在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，運(yùn)用健脾養(yǎng)髓疏肝方治療，分析臨床運(yùn)用價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

病例選擇時(shí)間為2020年1月至2021年5月間，北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬護(hù)國(guó)寺中醫(yī)醫(yī)院兒科收治的81例抽動(dòng)癥患兒，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。治療組有41例患者，脫落2例，剩余39例患者，其中男24例，女15例，年齡3～13歲，平均年齡(8.62±2.08)歲，病程1～5年，平均病程(3.02±0.76)年，體質(zhì)量12～41 kg，平均體質(zhì)量(30.27±6.11)kg，病情輕度16例、中度23例；對(duì)照組有40例患者，脫落1例，剩余39例患者，其中男26例，女13例，年齡3～13歲，平均年齡(8.20±2.19)歲，病程1～5年，平均病程(3.13±0.79)年，體質(zhì)量12～40 kg，平均體質(zhì)量(30.05±6.38)kg，病情輕度18例、中度21例。兩組的臨床資料無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。所有措施經(jīng)護(hù)國(guó)寺中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)：HGS20191107)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)參照《兒童抽動(dòng)障礙的診斷與治療建議》[4]有關(guān)該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)在病程中某些時(shí)候存在著多種運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)和一種或多種發(fā)聲抽動(dòng)，但不一定同時(shí)存在；(2)1天內(nèi)發(fā)生多次抽動(dòng)，幾乎天天如此或間歇發(fā)作，為期超過1年；(3)抽動(dòng)的部位、數(shù)量、頻率、復(fù)雜和嚴(yán)重程度隨時(shí)間而改變；(4)21歲以前發(fā)??；(5)排除發(fā)生在精神活性物質(zhì)中毒或已知的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病后，如舞蹈病或病毒性腦炎。

1.2.2 中醫(yī)標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)符合脾虛肝旺證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，證見：眨眼，皺眉，聳鼻，撅嘴，腹部抽動(dòng)，伴或不伴喉中“吭吭”、穢語等，精神倦怠，面色萎黃，食欲不振，夜臥不安，大便溏薄或干結(jié)，小便清長(zhǎng)，舌淡，苔薄白或膩，脈弱或弦細(xì)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)符合中西醫(yī)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)治療期間不得使用泰必利、氟哌啶醇、可樂定等西藥，以及其它有關(guān)治療該病的中西藥物；(3)年齡3～14歲；(4)生命體征平穩(wěn)；(5)獲得直系監(jiān)護(hù)人簽訂的知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)先天性機(jī)體器官功能不全；(2)伴有其他精神、神經(jīng)病變；(3)體質(zhì)過敏；(4)其他內(nèi)科病變、藥物引起的抽動(dòng)癥；(5)參加其他臨床試驗(yàn)。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn)

(1)治療期間發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)影響治療；(2)患者失訪或自行退出本研究；(3)醫(yī)生各種原因提出終止試驗(yàn)；(4)未按醫(yī)囑治療影響療效判斷。

1.6 治療方法

對(duì)照組：采用西醫(yī)常規(guī)藥物治療，口服鹽酸硫必利片(山東健康藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20191107、20200612、20210109，規(guī)格：100 mg)，每日3次，每次1片，治療2個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

治療組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加用健脾養(yǎng)髓疏肝方。處方：菊花10 g、白芷10 g、草決明15 g、炒白術(shù)20 g、茯苓10 g、太子參30 g、地黃10 g、山萸肉6 g、生龍骨10 g、生牡蠣10 g、柴胡10 g、淡竹葉6 g、黃芩10 g、鉤藤20 g、全蟲3 g、枳殼6 g、炙甘草3 g；隨癥加減：抽動(dòng)頻數(shù)者，加葛根10 g、天麻10 g、羚羊角3 g；肝火旺者牡丹皮6 g、梔子6 g；食欲不振者，加焦麥芽10 g、焦山楂10 g、焦六神曲6 g、雞內(nèi)金6 g；睡眠不安者，加珍珠母10 g、生石決明15 g；兼心氣虛者，太子參加量合用甘麥大棗湯；脾虛痰濕者，抽動(dòng)發(fā)作無常，喉中有痰，甚或穢語可加二陳湯及瓜蔞10 g、浙貝10 g，以開肺化痰；痰熱者，加黃連10 g、膽南星3 g；肝郁氣滯者，加柴胡6 g、薄荷10 g；痰阻氣滯，經(jīng)氣不通，項(xiàng)背強(qiáng)直不適者，加葛根10 g、雞血藤10 g、伸筋草6 g；沖動(dòng)任性、性情執(zhí)拗者可酌加黃芩6 g、梔子6 g、夏枯草15 g。每日1劑，水煎，由中藥房統(tǒng)一制作，分2次服用。治療2個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 病情程度 參考耶魯抽動(dòng)癥整體嚴(yán)重程度量表(Yale gic severity scale，YGTSS)相關(guān)規(guī)定[6]：(1)抽動(dòng)類型：無抽動(dòng)，0分；單一，1分；2種，2分；3種，3分；4種，4分；5種，5分；6種以上，6分；(2)抽動(dòng)頻度：無抽動(dòng)，0分；極少發(fā)生，1分；偶爾發(fā)生但不持久，2分；頻繁，3分；經(jīng)常，4分；持續(xù)，5分(注：“極少發(fā)生”指不是每天發(fā)生；“頻繁”指每天都發(fā)生，但可有<3小時(shí)的停歇期；“經(jīng)常”指醒后每小時(shí)都發(fā)生；“持續(xù)”指間歇時(shí)間不超過10分鐘)；(3)抽動(dòng)強(qiáng)度：無抽動(dòng)，0分；輕微，1分；稍強(qiáng)，2分；略強(qiáng)，3分；很強(qiáng)，4分；極強(qiáng)，5分(注：“輕微”指不易察覺；“稍強(qiáng)”指比正常動(dòng)作稍強(qiáng)；“略強(qiáng)”指未超過正常最大程度；“很強(qiáng)”指明顯超過正常動(dòng)作；“極強(qiáng)”指引人注目，甚至自傷)；(4)生活影響程度：無影響，0分；輕微，1分；偶爾打斷，2分；經(jīng)常打斷，3分；頻繁打斷，4分；嚴(yán)重影響，5分。

1.7.2 療效評(píng)定[6]痊愈：抽動(dòng)癥狀消失，YGTSS評(píng)分減少≥95%, 并且3個(gè)月以上未復(fù)發(fā)；顯效：抽動(dòng)癥狀明顯減輕, 70%≤YGTSS評(píng)分減少<95%；有效，抽動(dòng)癥狀減少，30≤YGTSS評(píng)分減少<70%；無效：YGTSS評(píng)分減少<30%?？傆行? (痊愈+顯效+有效) /39×100%。

1.7.3 血清指標(biāo) 在治療前和治療后，各進(jìn)行采血1次，采集患兒在空腹時(shí)的肘靜脈血3 mL，放于4℃的冰箱中靜置1小時(shí)，經(jīng)3 000 r/min，離心5分鐘，靜置分離血清，放于-70℃的恒溫箱中待測(cè)。在全自動(dòng)酶標(biāo)儀(萊恩德LD-96A型)上使用雙抗酶聯(lián)法測(cè)定血清中多巴胺(dopamine，DA)、去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的水平。

1.7.4 藥物安全性 記錄患兒在治療期間發(fā)生藥物不良反應(yīng)的情況，主要反應(yīng)包括嗜睡、頭暈、乏力、消化道反應(yīng)、肌強(qiáng)直。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組病情程度比較

兩組患兒治療前的YGTSS評(píng)分及各項(xiàng)評(píng)分無明顯差異(P>0.05)；兩組治療后的YGTSS評(píng)分及各項(xiàng)評(píng)分顯著降低(P<0.05)；治療組治療后的YGTSS評(píng)分及各項(xiàng)評(píng)分比對(duì)照組低(P<0.05)。見表1。

表1 兩組抽動(dòng)癥患兒抽動(dòng)類型、抽動(dòng)頻度、抽動(dòng)強(qiáng)度、生活影響、YGTSS評(píng)分比較分)

2.2 兩組治療效果對(duì)比

治療組在治療2個(gè)月的總有效率為94.87%，對(duì)照組為79.49%，組間有明顯差異(P<0.05)。見表2。

表2 兩組抽動(dòng)癥患兒治療效果對(duì)比(例)

2.3 兩組血清指標(biāo)對(duì)比

治療前，兩組的DA、NE、BDNF無明顯差異(P>0.05)；兩組治療后的DA、NE顯著降低，BDNF顯著升高(P<0.05)；治療后，治療組的DA、NE比對(duì)照組低，BDNF比對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組抽動(dòng)癥患兒的血清DA、NE、BDNF比較

2.4 兩組藥物安全性對(duì)比

治療4個(gè)月期間，治療組藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率為12.82%，明顯低于對(duì)照組的33.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組抽動(dòng)癥患兒藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

抽動(dòng)癥好發(fā)于兒童，若未得到及時(shí)有效的治療，可發(fā)展為難治性抽動(dòng)癥或復(fù)雜性抽動(dòng)癥，甚至癥狀可遷延至成年，嚴(yán)重影響身心健康和社會(huì)功能[7]。隨著抽動(dòng)癥發(fā)病率的提高，廣大醫(yī)師對(duì)抽動(dòng)癥的可自愈性觀念誤區(qū)得到了一定改善，但因診治不及時(shí)或治療不當(dāng)者高達(dá)75%，平均延誤時(shí)間長(zhǎng)達(dá)三年[8]。目前，抽動(dòng)癥的發(fā)病原因尚未完全明確，可能與遺傳、環(huán)境、心理、感染、免疫功能、神經(jīng)遞質(zhì)等因素有關(guān)[9]。西醫(yī)治療抽動(dòng)癥以藥物控制為主，心理及行為干預(yù)為輔[10]。多巴胺受體拮抗劑是常用的治療藥物，能控制抽動(dòng)癥狀的發(fā)作，中醫(yī)藥治療本病具有一定的優(yōu)勢(shì)。

脾虛肝旺證是抽動(dòng)癥最常見的證型，脾虛易生痰，肝旺易生風(fēng)，風(fēng)痰貫穿抽動(dòng)癥整個(gè)病理進(jìn)程。肝風(fēng)還可由脾腎不足、外邪侵襲引發(fā)[11]?；純核伢w稚嫩，脾腎不足，或?yàn)轱嬍乘鶄?，虛不乘木，引發(fā)肝風(fēng)；或腎陰虧虛，無以涵養(yǎng)肝木，化燥生風(fēng)；外感六淫邪毒，侵襲肺臟，肺失清肅，內(nèi)生燥熱，灼傷肝陰，加重肝陽上亢而生風(fēng)[12]。脾乃后天之本，脾氣不足，運(yùn)化不利，聚液成濕，聚濕成痰。痰常與風(fēng)相挾相行，上行蒙蔽腦竅，導(dǎo)致神志不清、口出穢言等癥；流竄肢體，導(dǎo)致抬腿、搖手、扭肩等癥；流竄上部，導(dǎo)致眼眨、甩頭、抽鼻等癥[13]。筆者基于多年臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為該病宜選用參苓白術(shù)散健脾，因小兒生長(zhǎng)發(fā)育，長(zhǎng)用人參有性早熟風(fēng)險(xiǎn)，本病屬于慢性病，治療需要一定療程，因此選用太子參替代治療。但遇到脾氣過虛少氣懶言，形體瘦弱者也可用人參或黨參治療[14]。腎主骨生髓，抽動(dòng)癥患兒多先天脾腎不足，補(bǔ)益腎氣，以六味地黃丸和龍骨牡蠣湯加減。患兒多心火偏盛，以羚羊角、淡竹葉涼血，用柴胡、枳殼疏肝理氣[15]。劉弼臣教授提出的“從肺論治”“以清肺平肝”為主要治則，因此用桑菊飲加減合方治療效果明顯[16]。本文選用健脾養(yǎng)髓疏肝方治療，方中鉤藤、炒白術(shù)用作君藥，鉤藤能熄風(fēng)止痙，平肝陽，清肝熱；炒白術(shù)能健脾燥濕，利尿補(bǔ)氣。龍骨、菊花、草決明、太子參用作臣藥，菊花能疏風(fēng)明目，清熱解毒；龍骨能平肝潛陽，收斂元?dú)?，安神?zhèn)靜。草決明能清肝明目，潤(rùn)腸通便；太子參能健脾益氣，潤(rùn)肺生津。牡蠣、茯苓、白芷、地黃、山萸肉、柴胡、淡竹葉、黃芩、全蟲、枳殼用作佐藥。牡蠣能平肝潛陽，安神重鎮(zhèn)，與龍骨聯(lián)用加強(qiáng)平肝固腎的功效。茯苓能健脾燥濕，利水祛邪；白芷能祛風(fēng)燥濕，消腫止痛；地黃能清熱涼血，生津養(yǎng)陰；山萸肉能補(bǔ)肝益腎，固虛脫，澀精氣；柴胡能疏肝解郁，解表升陽；淡竹葉能清熱瀉火，利尿通淋；黃芩能清熱燥濕，解毒瀉火；全蟲能熄風(fēng)止痙，通絡(luò)止痛，散結(jié)攻毒；枳殼能理氣寬中，消腫行滯。甘草用作使藥，能調(diào)和諸藥，補(bǔ)中益氣。全方合用，共同發(fā)揮熄風(fēng)止痙，清肝潛陽，豁痰醒腦，健脾益氣，清熱涼血，消腫散結(jié)的作用，符合抽動(dòng)癥脾虛肝旺證的病機(jī)。結(jié)果顯示，治療組的YGTSS評(píng)分比對(duì)照組低，總有效率明顯比對(duì)照組高，表明健脾養(yǎng)髓疏肝方有助于提高小兒抽動(dòng)癥脾虛肝旺證的療效，進(jìn)一步減輕臨床主要表現(xiàn)。

有研究結(jié)果表明，抽動(dòng)癥的發(fā)病與神經(jīng)遞質(zhì)失衡密切相關(guān)，DA系統(tǒng)功能異常是抽動(dòng)癥的核心發(fā)病機(jī)制[17]。抽動(dòng)癥患兒血清DA的水平明顯高于正常人群，且DA可在多巴胺強(qiáng)化酶的作用下生成NE，進(jìn)一步導(dǎo)致患兒精神狀態(tài)異常[18]。BDNF是種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，能維持神經(jīng)元正常結(jié)構(gòu)及功能，促使中樞神經(jīng)及周圍神經(jīng)生長(zhǎng)及發(fā)育[19]。本研究顯示，治療組治療后的DA、NE比對(duì)照組低，BDNF比對(duì)照組高，提示健脾養(yǎng)髓疏肝方能有效調(diào)節(jié)抽動(dòng)癥脾虛肝旺證患兒的神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，對(duì)調(diào)節(jié)神經(jīng)功能具有積極意義。本研究顯示，治療組藥物安全性比對(duì)照組高，提示健脾養(yǎng)髓疏肝方有助于降低小兒抽動(dòng)癥脾虛肝旺證常規(guī)藥物治療的毒副作用，發(fā)揮良好的減毒作用。

綜上所述，健脾養(yǎng)髓疏肝方可提高小兒抽動(dòng)癥脾虛肝旺證的療效，能顯著減輕病情嚴(yán)重程度，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況。