李 嫦 吳 娟 周 苗 龐國防

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一種臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床癥狀主要表現(xiàn)為震顫或活動(dòng)笨拙，以行動(dòng)遲緩、姿勢(shì)步態(tài)障礙為典型的運(yùn)動(dòng)癥狀[1]，隨著疾病進(jìn)展可出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀，會(huì)進(jìn)一步對(duì)運(yùn)動(dòng)功能產(chǎn)生嚴(yán)重影響，明顯降低患者的生活質(zhì)量[2，3]。普拉克索(pramipexole)片是多巴胺受體的激動(dòng)劑，可與多巴胺受體D2高度特異性結(jié)合，并具有完全的內(nèi)在活性，對(duì)D3受體有優(yōu)先親和力，能夠保護(hù)多巴胺與非多巴胺的細(xì)胞不受MPP+誘導(dǎo)，避免了細(xì)胞凋亡，同樣可抑制體內(nèi)酮基產(chǎn)生，進(jìn)而能夠減輕對(duì)黑質(zhì)細(xì)胞的損傷[4]。近年來物理治療逐漸成為臨床治療領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一種無創(chuàng)、無痛的治療方法，以磁信號(hào)透過顱骨刺激大腦神經(jīng)，誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞去極化，神經(jīng)元興奮性，進(jìn)而調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)相關(guān)功能[5]。本文研究rTMS聯(lián)合普拉克索治療老年P(guān)D患者的臨床療效。

1.資料與方法

1.1 一般資料 選取我院確診的60例PD患者作為研究對(duì)象，病例就診時(shí)間為2017年4月至2019年4月，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各30例。觀察組年齡(62.36+9.26)歲；男性19例，女性11例；病程(6.54±2.13)年，教育年限(7.82±3.11)年，Hoehn-Yahr(H-Y)臨床分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)16例，Ⅲ～Ⅳ級(jí)14例；對(duì)照組年齡(60.87+8.93)歲；男性17例，女性13例；病程(5.75±1.94)年，教育年限(6.79±2.86)年，H-Y分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)15例，Ⅲ～Ⅳ級(jí)15例。兩組性別、年齡、病程、教育年限、H-Y分級(jí)等一般資料分布接近(P>0.05)，具有可比性。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國帕金森病治療指南(第3版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，診斷為原發(fā)性帕金森病，根據(jù)Hoehn-Yahr(H-Y)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為1～4級(jí)；②年齡介于55～80歲之間；③患者及家屬積極配合隨訪治療；④本研究經(jīng)廣西江濱醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)，調(diào)查對(duì)象簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性帕金森綜合征；②伴有嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全；③對(duì)治療藥物過敏者；④體內(nèi)已有起搏器等植入物；⑤伴有其他嚴(yán)重的疾病或者身體條件不允許完成治療患者。

1.2 方法 兩組患者均接受藥物治療，口服普拉克索片(商品名：森福羅，上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，藥品標(biāo)準(zhǔn)號(hào)JX20110060，批號(hào)：20170221，規(guī)格0.25mg)起始治療劑量為每次0.125mg，每天3次，第二周調(diào)整為0.25mg，每天3次，以后每周加量1次，每次日劑量增加0.75mg，調(diào)整劑量至最佳維持治療，最大日劑量為4.5mg；多巴絲肼片(商品名：美多芭，上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10930198，產(chǎn)品批號(hào)：SH3364，規(guī)格：250mg)初始劑量125mg/次，每日3次，根據(jù)患者療效調(diào)整用量，維持最低有效劑量治療。觀察組在上述治療方案基礎(chǔ)上給予rTMS進(jìn)行治療，患者將下頜于機(jī)器固定，以刺激線圈正對(duì)額葉皮質(zhì)區(qū)，根據(jù)患者癥狀選取低頻1Hz或高頻5Hz刺激頻率，刺激強(qiáng)度選用運(yùn)動(dòng)閾值(motor threshold,MT)水平的80%[3]，每天治療1次，需刺激序列40個(gè)，每?jī)蓚€(gè)序列間隔15s，每周治療5天，4周為一個(gè)療程。兩組患者均治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：采用帕金森綜合評(píng)分量表(unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS)[7]對(duì)治療后臨床療效進(jìn)行評(píng)估，量表內(nèi)容包括運(yùn)動(dòng)能力(0～56分)、日常生活的活動(dòng)(0～52分)以及行為與情緒(0～16分)三個(gè)方面，某項(xiàng)分?jǐn)?shù)越少說明患者此項(xiàng)能力越好。基本治愈是UPDRS下降率≥50%，顯效是UPDRS下降率<50%且≥20%，有效是UPDRS下降率<20%且≥1%，無效是UPDRS下降率<1%。UPDRS的下降率=(干預(yù)前UPDRS評(píng)分-干預(yù)后UPDRS評(píng)分)/干預(yù)前UPDRS評(píng)分×100%?？傆行?(基本治愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2 運(yùn)動(dòng)癥狀的評(píng)定：①應(yīng)用簡(jiǎn)易的上肢機(jī)能檢查(simple test for evaluating hand function，STEF)[7]評(píng)價(jià)患者上肢協(xié)調(diào)能力。②應(yīng)用Berg平衡量表(Berg Balance Scale，BBS)評(píng)價(jià)患者的下肢平衡能力。③應(yīng)用改良Ashworth量表(Modified Ashworth Scale，MAS)評(píng)估患者肌張力水平的變化，MAS可將肌張力狀態(tài)分為0級(jí)、1級(jí)、1+級(jí)、2級(jí)、3級(jí)和4級(jí)。④10m折返運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)：讓患者以最快的速度站起，并向前行走10m，然后轉(zhuǎn)身返回重新坐下，記錄所用時(shí)間，共測(cè)試兩次取平均值。STEF和BBS得分越高表示患者的肢體運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力越好。

1.3.3 認(rèn)知功能的評(píng)定：應(yīng)用簡(jiǎn)易智能量表(mini mental state examination，MMSE)[8]評(píng)估患者認(rèn)知障礙情況，最高得分為30分，MMSE評(píng)分在27～30分為正常，分?jǐn)?shù)≤26分評(píng)定為認(rèn)知功能障礙；根據(jù)患者文化程度的不同，文盲分?jǐn)?shù)為17～19分，小學(xué)文化分?jǐn)?shù)為20～22分，初中和以上文化分?jǐn)?shù)為 24～26分均評(píng)定為輕度認(rèn)知障礙(mildcognitiveimpairment，MCI)。得分越低說明患者的認(rèn)知功能越差。

2.結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為80%，顯著高于對(duì)照組的53.33%(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組患者運(yùn)動(dòng)癥狀的改善情況比較 治療后兩組患者的STEF評(píng)分、BBS評(píng)分、MAS評(píng)分均升高，且觀察組比對(duì)照組升高更加明顯(P<0.05)；兩組患者的10m折返試驗(yàn)時(shí)間均減少，觀察組患者試驗(yàn)時(shí)間比對(duì)照組減少明顯(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者運(yùn)動(dòng)癥狀比較

2.3 兩組患者認(rèn)知功能的改善情況比較 治療后觀察組患者M(jìn)MSE評(píng)分較治療前顯著升高(P<0.05)，而對(duì)照組MMSE升高不明顯；治療后觀察組MMSE評(píng)分較對(duì)照組升高明顯(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者認(rèn)知功能比較

3.結(jié)論

有研究證明，PD的病因是患者大腦神經(jīng)元變性壞死，多巴胺分泌減少，進(jìn)而出現(xiàn)一系列癥狀[9]。目前藥物治療多是改善患者癥狀，延緩病情發(fā)展，提高生命質(zhì)量，不能根本遏制病情。rTMS作為一種新型神經(jīng)調(diào)控的方法，已經(jīng)在各種的神經(jīng)康復(fù)治療中取得效果，對(duì)PD患者同樣有明顯的治療效果[10]。UPDRS評(píng)分是臨床中用于評(píng)估PD患者病情嚴(yán)重程度和臨床療效的經(jīng)典指標(biāo)[11]。本研究中采用UPDRS量表評(píng)價(jià)rTMS治療PD患者，結(jié)果顯示療效顯著。

有研究證實(shí)rTMS能夠明顯緩解PD患者出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)癥狀，如研究者Frosini等[12]通過MRI檢查對(duì)PD患者的大腦尾核區(qū)進(jìn)行刺激，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀明顯改善；也有研究表明[13]，rTMS治療患者大腦的輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)活動(dòng)水平有明顯提高。本研究中STEF檢查、Berg平衡量表、Ashworth量表以及10m折返運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，觀察組患者在rTMS治療后比對(duì)照組患者均有明顯的改善。rTMS發(fā)出的磁場(chǎng)通過感應(yīng)電流直接作用于大腦皮質(zhì)的神經(jīng)元或者神經(jīng)纖維，因此出現(xiàn)一系列反應(yīng)來改善PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，其機(jī)制為：rTMS通過改變PD患者大腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平，影響大腦皮質(zhì)產(chǎn)生的興奮或抑制沖動(dòng)，也可引起大腦基底節(jié)處多巴胺釋放的增加，使皮質(zhì)下區(qū)域的信號(hào)發(fā)生改變，這一過程可能與大腦皮質(zhì)-紋狀體纖維與聯(lián)絡(luò)纖維被活化刺激相關(guān)；另外，可能激活了內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的分化，補(bǔ)償喪失功能的多巴胺能神經(jīng)元[14]。

國內(nèi)外多有報(bào)道PD患者的認(rèn)知功能障礙采用rTMS治療取得了良好效果。曾有Meta分析[15]總結(jié)顯示，rTMS對(duì)于改善認(rèn)知功能有明確的證據(jù)，可以提高患者的學(xué)習(xí)能力、記憶力以及執(zhí)行能力。有研究表明[16]，rTMS可作用于患者大腦皮層而改善認(rèn)知功能障礙，尤其是對(duì)于認(rèn)知功能障礙病情較輕的患者，在很大程度上可以延緩老年人癡呆的發(fā)生。MMSE是臨床工作中應(yīng)用最廣泛、最具有權(quán)威性的認(rèn)知功能評(píng)價(jià)量表之一，檢查內(nèi)容涵蓋30余項(xiàng)，包括計(jì)算力、注意力、短時(shí)記憶和時(shí)間與地點(diǎn)定向力等，針對(duì)認(rèn)知功能障礙的患者有較高的敏感性和特異性[17]。本研究中，兩組患者均采用MMSE來評(píng)估患者的認(rèn)知功能，治療后觀察組患者的分?jǐn)?shù)明顯高于對(duì)照組，進(jìn)一步證實(shí)rTMS對(duì)于PD患者認(rèn)知功能障礙有較好療效。對(duì)于rTMS治療認(rèn)知功能障礙的機(jī)制，Banzo等[18]研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的患者腦組織內(nèi)葡萄糖的代謝率明顯下降，而rTMS可增加ATP等供能物質(zhì)，還包括部分物質(zhì)合成所需要的原料，幫助腦組織對(duì)糖類的攝取和利用，改善了能量代謝障礙，有助于神經(jīng)元的自我修復(fù)，使得PD患者認(rèn)知障礙明顯改善。Kozel等[19]證實(shí)rTMS可幫助患者大腦額葉白質(zhì)的生長(zhǎng)修復(fù)，提高記憶力，增強(qiáng)認(rèn)知功能。

本研究中rTMS治療老年P(guān)D患者取得良好的效果，治療有效率、改善運(yùn)動(dòng)癥狀和認(rèn)知障礙觀察組均比對(duì)照組效果顯著，但本實(shí)驗(yàn)觀察時(shí)間較短，對(duì)患者的遠(yuǎn)期療效需進(jìn)一步研究，以為PD患者制定更加完善的治療計(jì)劃。