方圣杰，魏戌，2*，唐彬，王旭，李振華，王平，朱立國，2

1.中國中醫(yī)科學(xué)院 望京醫(yī)院，北京 100102；2.中醫(yī)正骨技術(shù) 北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100700；3.長春中醫(yī)藥大學(xué) 附屬醫(yī)院，吉林 長春 130021；4.天津中醫(yī)藥大學(xué) 第一附屬醫(yī)院，天津 300193

神經(jīng)根型頸椎?。╟ervical radiculopathy，CR）是由頸椎間盤突出或頸椎退行性改變（以下簡稱退變）引起的以頸肩部和上肢放射性麻痛、感覺和運(yùn)動(dòng)功能障礙為特征的疾病[1]。其患病率可達(dá)（1.21～5.80）/1000人次，是頸椎病中患病率最高的一類[2]。CR 治療方式眾多，中藥保守治療是臨床治療CR 常用的方法。目前已上市治療CR的中成藥主要有頸痛顆粒、根痛平、頸舒顆粒和頸復(fù)康等，此外，臨床醫(yī)師根據(jù)CR 中醫(yī)證候5 種常見分型（風(fēng)寒阻絡(luò)證、寒濕阻絡(luò)證、氣滯血瘀證、氣血虧虛證、肝腎虧虛證）[3-4]和患者具體情況進(jìn)行個(gè)體化的處方用藥，其治療原則主要是祛風(fēng)散寒、除濕止痛、行氣活血化瘀、益氣補(bǔ)血、補(bǔ)益肝腎等。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，中藥治療CR 具有安全性高、療效顯著的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。隨著中藥治療CR的研究從宏觀藥效學(xué)到分子生物學(xué)逐漸深入，發(fā)現(xiàn)中藥能多方位、多靶點(diǎn)發(fā)揮治療CR的作用，引起國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。本文對(duì)中藥治療CR作用機(jī)制研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 CR發(fā)病機(jī)制

1.1 炎性物質(zhì)的產(chǎn)生

Woods 等[5]認(rèn)為，CR 的神經(jīng)功能障礙常由機(jī)械壓迫引起，因頸神經(jīng)根受壓、頸椎間盤損傷產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子能夠?qū)е赂园Y狀的產(chǎn)生。Schwarz等[6]通過現(xiàn)代影像學(xué)資料證實(shí)，在79%的頸神經(jīng)根痛病例中檢測(cè)到T2 加權(quán)的周圍神經(jīng)病變，并在定量和定性上成功模擬了炎性神經(jīng)損傷的成像外觀。Desai 等[7]通過臨床觀察證明了機(jī)械壓迫與炎癥因子之間的關(guān)系，也進(jìn)一步表明因機(jī)械壓迫產(chǎn)生的炎性物質(zhì)是產(chǎn)生根性疼痛的重要病理因素。

1.2 血流狀態(tài)失調(diào)

Paksoy等[8]根據(jù)臨床觀察提出，椎動(dòng)脈環(huán)形成是頸椎神經(jīng)根性疼痛一個(gè)不尋常的原因，通過進(jìn)一步的臨床研究和相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道得出，頸神經(jīng)根血管壓迫神經(jīng)根是引起的頸臂神經(jīng)痛的原因之一，多常見于C6和C7 2個(gè)節(jié)段。有學(xué)者推測(cè)，硬膜外靜脈充血致使靜脈結(jié)構(gòu)擴(kuò)大會(huì)壓迫神經(jīng)產(chǎn)生根性疼痛，認(rèn)為頸椎管周圍神經(jīng)根的血管壓迫可能是神經(jīng)根疼痛的原因之一[9]。同時(shí)，Hammer 等[10]認(rèn)為，頑固性神經(jīng)根性疼痛和硬膜外腔中的靜脈擴(kuò)張密切相關(guān)。通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，椎間盤突出導(dǎo)致椎內(nèi)靜脈閉塞，致使靜脈擴(kuò)張,壓迫神經(jīng)根產(chǎn)生根性疼痛。

1.3 頸椎退變

頸椎退變也是導(dǎo)致頸椎間盤突出的一大重要原因。通過對(duì)500 名在校學(xué)生進(jìn)行頸椎生理曲度的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，僅有16.6%學(xué)生生理曲度正常，其余都有不同程度的頸椎曲度異常[11]。另外，李斌等[12]也認(rèn)為，頸椎間盤退變是頸椎病的根本原因之一，采用有限元技術(shù)證實(shí)了椎間盤退變與頸椎病之間的關(guān)系，從生物力學(xué)角度出發(fā)闡明了頸椎病與椎間盤退變、力學(xué)失衡和頸椎失穩(wěn)具有密切聯(lián)系。

2 中藥治療CR作用機(jī)制

2.1 減輕炎癥反應(yīng)

2.1.1 上市中成藥 前列腺素E2（PGE2）通過改變血管通透性、加快白細(xì)胞趨化使機(jī)體產(chǎn)生炎性反應(yīng)。張軍等[13]采用頸痛顆粒對(duì)CR 大鼠模型進(jìn)行干預(yù)，對(duì)比干預(yù)前后發(fā)現(xiàn)，頸痛顆粒明顯降低了血漿內(nèi)PGE2的含量，減輕了局部炎癥反應(yīng)，起到了消腫鎮(zhèn)痛的作用。同時(shí)提出頸部神經(jīng)根炎癥很有可能使局部產(chǎn)生水腫、淋巴細(xì)胞反應(yīng)和脫髓鞘反應(yīng)。通過VG-32 圖像對(duì)頸痛顆粒治療的CR 大鼠進(jìn)行分析，結(jié)果顯示頸痛顆粒緩解了大鼠神經(jīng)根水腫、淋巴細(xì)胞浸潤和纖維增多等神經(jīng)根炎癥反應(yīng)，減輕組織瘢痕化，達(dá)到恢復(fù)神經(jīng)功能和抗炎鎮(zhèn)痛作用[14]。神經(jīng)根內(nèi)P 物質(zhì)（SP）作為痛覺傳輸?shù)母杏X遞質(zhì)，其含量與疼痛感覺成正比。張軍等[15]將大鼠神經(jīng)根內(nèi)SP含量作為觀察指標(biāo)，通過SP 放射免疫測(cè)定法發(fā)現(xiàn)，頸痛顆粒能夠顯著降低大鼠神經(jīng)根內(nèi)SP 含量，達(dá)到抗炎鎮(zhèn)痛的效果。MH7A 細(xì)胞是一種類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜細(xì)胞系，具有炎癥細(xì)胞的特性。Meng等[16]觀察MH74細(xì)胞含量，探究頸舒顆粒對(duì)CR 大鼠是否具有抗炎鎮(zhèn)痛作用，結(jié)果闡明，頸舒顆粒主要成分肉桂、紅花、當(dāng)歸、川芎能夠抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達(dá)，在不含肉桂、紅花、當(dāng)歸的頸舒顆粒組白細(xì)胞介素-6（IL-6）明顯增加，證實(shí)肉桂、紅花、當(dāng)歸、川芎是頸舒顆粒主要抗炎成分，在治療CR 中起重要抗炎止痛作用。此外，Zheng等[17]發(fā)現(xiàn)，CR 大鼠模型中脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞活化與磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（p-STAT3）水平均升高，經(jīng)進(jìn)一步研究得出，頸舒顆粒主要成分中含有肉桂醛，其能夠阻斷p-Stat3，降低炎癥因子的釋放，減輕因神經(jīng)根受壓所致的超敏反應(yīng)，同時(shí)抑制脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，起到鎮(zhèn)痛作用。證實(shí)脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞是頸舒顆粒主要靶點(diǎn)之一，同時(shí)，在體外實(shí)驗(yàn)中肉桂醛還被證實(shí)能夠抑制巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)，減輕慢性神經(jīng)性疼痛，緩解臨床癥狀。潘一峰等[18]研究表明，芪麝丸能夠抑制絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，下調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）和環(huán)氧化酶-2（COX-2）蛋白表達(dá)，消除炎癥反應(yīng)。Sun 等[19]提出，芪麝丸能夠抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）通路以消除因退變產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)。

2.1.2 中藥復(fù)方 婁宏君等[20]選用脊痛消膠囊對(duì)CR模型大鼠進(jìn)行干預(yù)，觀察大鼠體內(nèi)IL-1β、IL-6及組胺（HA）含量，結(jié)果表明脊痛消膠囊中黃芪、當(dāng)歸等成分能夠明顯降低大鼠血清中IL-1β、IL-6、HA含量，減少肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤，減輕疼痛、組織粘連和細(xì)胞外基質(zhì)增生，有效控制炎癥發(fā)展。萬超等[21]通過研究表明，逐痰通絡(luò)湯同樣能夠降低PGE2水平，緩解根性疼痛。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，根性疼痛與TNF-α、IL-1β和COX-2的表達(dá)密切相關(guān)。張華義等[22]以這3種炎性因子在大鼠血清中的含量為觀察指標(biāo)，研究花椒中花椒酰胺對(duì)神經(jīng)根炎性因子是否存在影響。結(jié)果表明，花椒酰胺高劑量組較其他組TNF-α、IL-1β和COX-2 含量顯著降低，證實(shí)花椒酰胺能夠降低大鼠血清中TNF-α、IL-1β和COX-2 含量，以減輕大鼠體內(nèi)炎性應(yīng)答，降低疼痛積分，提高疼痛閾值，起到抗炎作用。劉沛霖[23]依據(jù)現(xiàn)有研究也將IL-1β、TNF-α、IL-6水平作為檢測(cè)指標(biāo)，觀察活血通絡(luò)藥物對(duì)氣虛血瘀型CR患者血清中炎性因子的影響，證實(shí)活血化瘀中藥能夠下調(diào)患者體內(nèi)炎性因子的含量，緩解神經(jīng)根損傷、軸突變性和細(xì)胞浸潤，達(dá)到緩解臨床癥狀的目的。

2.2 改善血流狀態(tài)

2.2.1 上市中成藥 張軍等[24]選取頸痛顆粒對(duì)CR大鼠進(jìn)行干預(yù)，觀察大鼠體內(nèi)6-酮-前列腺素F1α（6-K-PGF1α）與血栓素B2（TXB2）含量。6-K-PGF1α具有血管擴(kuò)張、抗血小板聚集功效，而TXB2 能夠誘導(dǎo)血小板聚集、收縮血管。頸痛顆粒通過提高6-K-PGF1α水平、降低TXB2含量，達(dá)到改善血液凝聚狀態(tài)，減輕瘀血，使血流通暢，證實(shí)了頸痛顆?；钛?、行氣止痛的功效。李遠(yuǎn)峰等[25]通過頸舒顆粒聯(lián)合中藥離子對(duì)CR患者治療后提出，頸舒顆粒配合中藥離子導(dǎo)入能夠明顯緩解血管痙攣，降低血管內(nèi)阻力，改善局部微循環(huán)。李強(qiáng)等[26]研究表明，芪麝丸能夠加快局部微循環(huán)，改善血流狀態(tài)，對(duì)氣虛血瘀CR有顯著療效，為臨床治療提供了依據(jù)。

2.2.2 中藥復(fù)方 王擁軍等[27]通過觀察大鼠頸椎軟骨終板內(nèi)血管芽數(shù)量和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平，研究益氣化瘀方對(duì)大鼠退變頸椎周圍血運(yùn)的影響，結(jié)果表明，退變的頸椎周圍血管芽數(shù)量明顯降低，瘀血堆積導(dǎo)致周圍壓力增加，刺激VEGF 含量上升，加速血管的恢復(fù)。經(jīng)益氣化瘀方治療后，血管芽數(shù)量增加，血流恢復(fù)，VEGF 含量顯著下降，證實(shí)益氣化瘀方能抗血小板聚集，促進(jìn)微小血管形成和修復(fù)，改善微循環(huán)，恢復(fù)頸椎周圍血運(yùn)。在臨床研究中，有學(xué)者選取三七三蟲散對(duì)CR患者進(jìn)行診療，以相關(guān)癥狀體征為指標(biāo)進(jìn)行觀察，結(jié)果取得顯著療效。同時(shí)提出三七三蟲散中三七含有多種人參皂苷，能夠改變PGI2及TXA2的含量，恢復(fù)血管通透性，全蝎、蜈蚣具有抗血栓形成的功效，以上諸藥合用能夠顯著改善患者受壓局部血流狀況[28]。此外，任忠陸[29]提出，6-K-PGF1α是目前發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)的血小板聚集抑制劑，將其作為觀察指標(biāo)探究頸腰痛Ⅰ號(hào)對(duì)CR大鼠模型血流狀態(tài)的影響。結(jié)果表明，經(jīng)頸腰痛Ⅰ號(hào)干預(yù)能夠明顯提高6-K-PGF1α含量，增快血流速度，擴(kuò)張血管，改善血瘀證CR各種臨床癥狀，使氣血通而痹證除。王斌[30]通過臨床實(shí)踐提出，桂枝加葛根湯治療CR能緩解局部血管痙攣，擴(kuò)張血管，改善局部微循環(huán)。張朝駒等[31]選取伸筋草湯對(duì)血瘀型CR大鼠模型進(jìn)行干預(yù)，觀察伸筋草湯對(duì)大鼠血流變的影響。結(jié)果顯示，中藥組大鼠較其他組全血黏度和血漿黏度顯著下降，證明伸筋草湯能夠改善CR大鼠局部血流狀態(tài)，達(dá)到活血化瘀作用。陳君生等[32]也將CR患者血液流變學(xué)作為觀察指標(biāo)，以探明活血化瘀湯治療CR患者的作用機(jī)制，患者經(jīng)治療后全血黏度比和血漿黏度比均有明顯降低，證實(shí)活血化瘀湯能夠降低血液黏稠度，改善頸部和上肢功能。周紅海等[33]提出，血清中超氧化歧化酶（SOD）與受壓部位微循環(huán)密切相關(guān)。在研究中選用益氣化瘀補(bǔ)腎法對(duì)頸椎病模型兔進(jìn)行干預(yù)，通過黃嘌呤氧化酶法檢測(cè)血清中SOD 含量。研究表明，益氣化瘀補(bǔ)腎法方劑中主要成分能夠提高SOD 活性、修復(fù)損傷組織、擴(kuò)張血管、加快血流速度、改善微循環(huán)。細(xì)胞間黏附因子-1（ICAM-1）在白細(xì)胞黏附及穿越血管內(nèi)皮時(shí)發(fā)揮了重要作用，與中醫(yī)學(xué)中“血瘀證”密切相關(guān)。陳君生[34]將ICAM-1和血液流變學(xué)作為觀察指標(biāo)，選用頸康飲治療血瘀證CR患者，經(jīng)干預(yù)后患者血清中ICAM-1 顯著降低，血液流變學(xué)指標(biāo)明顯改善，表明頸康飲能夠改善微循環(huán)、消除充血水腫和緩解血流變性問題，進(jìn)而緩解CR患者臨床癥狀。

2.3 延緩頸椎退變

組織胺、5-羥色胺和前列腺素是影響頸椎間盤退變的重要炎性介質(zhì)。施杞等[35]選用人工麝香對(duì)模型兔進(jìn)行干預(yù)治療，發(fā)現(xiàn)人工麝香能夠加強(qiáng)腎上腺功能、抑制血管通透性和白細(xì)胞游出及環(huán)氧化酶活性，以降低組織胺、5-羥色胺和前列腺素的含量，達(dá)到延緩椎間盤退變的作用。Fas基因和Bcl-2基因的蛋白表達(dá)與椎間盤退變密切相關(guān)，經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)as基因能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而Bcl-2基因恰好相反。劉梅等[36]選取葛根湯對(duì)經(jīng)風(fēng)寒濕邪刺激的新西蘭大白兔進(jìn)行干預(yù)，證實(shí)葛根湯能夠明顯降低Fas基因蛋白表達(dá)，上調(diào)Bcl-2基因的表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡，恢復(fù)細(xì)胞黏附功能，延緩椎間盤退變。于林等[37]提出，頸椎間盤內(nèi)轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）能夠促進(jìn)細(xì)胞趨化和合成Ⅱ型膠原和蛋白多糖，延緩椎間盤退變，而椎間盤中基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3）可以引起細(xì)胞降解，加速退變。選取葛根中主要成分葛根素開展研究，使用葛根素喂養(yǎng)CR大鼠，觀察頸椎退變情況，并根據(jù)酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（ELISA）檢測(cè)大鼠頸椎間盤中TGF-β1、MMP-3 的含量變化。研究顯示，葛根素喂養(yǎng)的CR大鼠頸椎退變情況較模型組有明顯好轉(zhuǎn)。依據(jù)ELISA檢測(cè)證實(shí)，葛根素具有上調(diào)TGF-β1 的生成及減少M(fèi)MP-3 的合成，從而使椎間盤髓核充盈，周圍血管芽增多，延緩椎間盤退變?；谖墨I(xiàn)研究，CR椎間盤切除術(shù)后局部磷脂酶A2（PLA2）活性明顯升高，加速椎間盤退變。周軍等[38]在動(dòng)物模型上采用葛根湯對(duì)大鼠進(jìn)行灌胃給藥。結(jié)果顯示，經(jīng)葛根湯治療的大鼠血清中PLA2活性顯著降低，證實(shí)葛根湯能夠抑制PLA2活性，下調(diào)炎性因子水平，達(dá)到了延緩頸椎間盤退變、緩解臨床癥狀的效果。

椎間盤的營養(yǎng)供給是由軟骨終板胞外基質(zhì)提供，Ⅱ型膠原蛋白（Col Ⅱ）表達(dá)能夠抑制軟骨細(xì)胞凋亡，而Col X 表達(dá)能夠促進(jìn)基質(zhì)的降解，加速椎間盤退變。王藝儒等[39]選用中藥桃仁、紅花對(duì)大鼠進(jìn)行干預(yù)，通過觀察大鼠體內(nèi)ColⅡ和Col X 含量推測(cè)桃仁、紅花對(duì)椎間盤退變的影響，結(jié)果顯示，桃仁紅花能夠顯著降低Col X 表達(dá)，上調(diào)ColⅡ的含量，促進(jìn)胞外基質(zhì)的合成及抑制基質(zhì)降解。奧沛源等[40]選用扶陽宣痹湯對(duì)CR患者進(jìn)行治療，證實(shí)扶陽宣痹湯主要成分葛根能夠可降低MMP-3、提升TGF-β1含量，減緩椎間盤胞外基質(zhì)降解，改善緩解神經(jīng)根受壓情況。崔學(xué)軍等[41]提出，頸椎椎間盤退變主要受ColⅡ和Col X 含量水平影響，ColⅡ是椎間盤承受壓力的主要膠原，Col X能夠促進(jìn)骨細(xì)胞凋亡。采用頸復(fù)康顆粒對(duì)模型大鼠進(jìn)行干預(yù)后，證實(shí)頸復(fù)康顆粒能夠提高Col Ⅱ水平，降低血清中Col X 含量，維持膠原正常代謝平衡，為CR預(yù)防提供了證據(jù)。同時(shí)，施杞等[42]研究證實(shí)，益氣化瘀補(bǔ)腎法對(duì)髓核中ColⅡ有明顯促進(jìn)效果。

綜上所述，近年來中藥主要通過減輕炎癥反應(yīng)、改善血流狀態(tài)及延緩?fù)诵行愿淖? 種途徑來治療CR（表1）。

表1 中藥治療CR作用機(jī)制匯總

續(xù)表1

3 結(jié)語與展望

現(xiàn)代社會(huì)的生活和工作特點(diǎn)使人們長期伏案低頭，因此，頸椎病的發(fā)病率逐年遞增，并趨于年輕化。CR作為頸椎病中發(fā)病率最高的一類，一直影響著患者的生活質(zhì)量，如何快速有效的治療CR、緩解臨床癥狀、減少手術(shù)率成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域亟待解決的問題。

在目前研究中，關(guān)于CR具體發(fā)病機(jī)制多集中于機(jī)械壓迫、炎癥刺激、局部水腫、微循環(huán)障礙等方面，中藥治療多圍繞減輕炎癥、促進(jìn)血液流動(dòng)、改善微循環(huán)、保護(hù)受壓神經(jīng)組織、修復(fù)損傷神經(jīng)根、延緩椎間盤退變等開展研究，其藥效學(xué)作用已經(jīng)得到證實(shí)?；诂F(xiàn)有文獻(xiàn)，中藥改善CR炎癥反應(yīng)的研究居多，而中藥保護(hù)受壓神經(jīng)根、改善血流狀態(tài)和延緩椎間盤退變研究相對(duì)較少，尚不能為臨床提供完整全面的證據(jù)鏈。在未來中藥治療的研究中，將中藥治療CR從宏觀藥效學(xué)向微觀機(jī)制方面轉(zhuǎn)變，有效地利用系統(tǒng)生物學(xué)方法進(jìn)行中藥治療CR作用機(jī)制的探究，有利于促進(jìn)臨床治療方案的優(yōu)化。因此，在蛋白通路、分子靶點(diǎn)等微觀方面探究中藥治療CR具體作用機(jī)制顯得尤為重要。