黃小虎，邰小鳳

（1.天水市第一人民醫(yī)院檢驗(yàn)科；2.天水市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科，甘肅 天水 741000）

胃癌是臨床中常見的消化道惡性腫瘤，隨著病情進(jìn)展，可表現(xiàn)出腹部持續(xù)性劇烈疼痛、嘔血及黑便，多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期，錯(cuò)失了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，且隨著腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移，臨床治療難度也大幅提升，因此早期診斷對(duì)胃癌患者病情診斷、評(píng)估及制定有效的治療方案意義重大。相關(guān)研究顯示，通常情況下，腫瘤患者存在不同程度的凝血功能異常，處于高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)；血液高凝狀態(tài)是促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移、加速腫瘤生長(zhǎng)及引發(fā)新生血管生成的一個(gè)重要原因，高凝狀態(tài)下的胃癌患者，其血液流變學(xué)發(fā)生異常、血液黏稠度上升，導(dǎo)致組織無法進(jìn)行正常的血流灌注，促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移及浸潤[1]。胃癌患者凝血功能出現(xiàn)異常，臨床表現(xiàn)主要為出血傾向和血栓形成，特別是在胃癌晚期患者中表現(xiàn)尤為明顯[2]。本研究旨在探討胃癌患者血漿凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-D）及血小板計(jì)數(shù)（PLT）水平的變化，為后續(xù)臨床預(yù)防、診斷及治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析天水市第一人民醫(yī)院于2019年8月至2021年8月收治的150例胃癌患者的臨床資料，將其作為胃癌組，另回顧性分析同期55例健康體檢者的體檢資料，將其作為健康組。健康組研究對(duì)象中男性32例，女性23例；年齡50～80歲，平均（58.48±4.91）歲。胃癌組患者中男性102例，女性48例；年齡50～82歲，平均（58.77±4.95）歲。健康組與胃癌組研究對(duì)象的一般資料（性別、年齡）經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。診斷標(biāo)準(zhǔn)：胃癌組患者參照《實(shí)用腫瘤外科學(xué)》[3]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理學(xué)檢查確診者；有完整的凝血指標(biāo)結(jié)果者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并血液系統(tǒng)疾病者；存在創(chuàng)傷病史或者嚴(yán)重感染史者；以往存在血栓病史者等。本研究已經(jīng)天水市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 分組方法 ①TNM分期[4]：Ⅰ期（35例）：腫瘤侵犯固有膜、黏膜肌層或黏膜下層；Ⅱ期（25例）：腫瘤侵犯固有肌層；Ⅲ期（69例）：腫瘤穿透漿膜下結(jié)締組織，而未侵犯臟層腹膜或臨近結(jié)構(gòu)；Ⅳ期（21例）：腫瘤侵犯漿膜（臟層腹膜或臨近結(jié)構(gòu)）。②淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：使用16排螺旋CT掃描儀（德國西門子公司，型號(hào)：SOMATOM EMOTION 16）對(duì)胃癌組患者進(jìn)行檢查，淋巴結(jié)門脈期CT值≥ 65 Hu、淋巴結(jié)短徑≥ 6 mm、淋巴結(jié)短長(zhǎng)徑比≥ 0.6、淋巴結(jié)門靜脈期與平掃期CT值差 ≥ 35 Hu，以上4項(xiàng)中有兩項(xiàng)符合要求則判斷為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。無轉(zhuǎn)移組35例，轉(zhuǎn)移組115例。③腫瘤分化程度：高-中分化組：胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)比較緩慢，形態(tài)通常和正常細(xì)胞比較相似，并且發(fā)生轉(zhuǎn)移會(huì)比較晚；低分化組：胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)的非常迅速，形態(tài)明顯異常，更容易發(fā)生全身的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移[5]。高-中分化組25例，低分化組125例。

1.2.2 檢測(cè)方法 采集所有研究對(duì)象空腹靜脈血4 mL，其中2 mL置于抗凝管中，離心（轉(zhuǎn)速3 000 r/min，時(shí)間10 min）后取血漿，采用全自動(dòng)凝血分析儀[希肯醫(yī)療技術(shù)（蘇州）有限公司，型號(hào)：Ci-300]檢測(cè)血漿PT、APTT、TT、FIB、D-D水平；另2 mL靜脈血，采用血細(xì)胞分析儀（北京倍肯恒業(yè)科技發(fā)展股份有限公司，型號(hào)：BK-300A）檢測(cè)PLT水平。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較健康組與胃癌組研究對(duì)象的凝血指標(biāo)（PT、APTT、TT、FIB、D-D、PLT）。②比較不同TNM分期胃癌患者凝血指標(biāo)。③比較有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌患者凝血指標(biāo)。④比較不同分化程度胃癌患者凝血指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以(±s)表示，兩組間比較行t檢驗(yàn)，多組間比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組研究對(duì)象凝血功能指標(biāo) 胃癌組研究對(duì)象血漿FIB、D-D、全血PLT水平均顯著高于健康組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），而兩組研究對(duì)象血漿PT、APTT、TT水平相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組研究對(duì)象凝血功能指標(biāo)水平比較( ±s)

表1 兩組研究對(duì)象凝血功能指標(biāo)水平比較( ±s)

注：PT：凝血酶原時(shí)間；APTT：活化部分凝血活酶時(shí)間；TT：凝血酶時(shí)間；FIB：纖維蛋白原；D-D：D-二聚體；PLT：血小板計(jì)數(shù)。

組別 例數(shù) PT(s) APTT(s) TT(s) FIB(g/L) D-D(mg/L) PLT(×109/L)健康組 55 11.72±2.42 31.42±4.59 21.45±2.05 2.21±0.26 0.31±0.11 180.27±50.55胃癌組 150 12.35±2.79 32.88±5.15 20.78±2.03 3.14±0.83 1.14±0.54 221.03±68.98 t值 1.482 1.850 2.088 8.153 11.297 4.003 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 不同TNM分期胃癌患者凝血功能指標(biāo) 與Ⅰ期比，Ⅱ～Ⅳ期胃癌患者血漿FIB、D-D、全血PLT水平均逐漸升高，且Ⅲ、Ⅳ期患者均顯著高于Ⅰ、Ⅱ期，Ⅱ期患者顯著高于Ⅰ期，Ⅳ期患者全血PLT水平顯著高于Ⅲ期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），而Ⅰ～Ⅳ期胃癌患者血漿PT、APTT、TT 及Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者血漿 FIB、D-D 水平相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 不同TNM分期胃癌患者凝血功能指標(biāo)比較( ±s)

表2 不同TNM分期胃癌患者凝血功能指標(biāo)比較( ±s)

注：與Ⅰ期比，*P＜0.05；與Ⅱ期比，#P＜0.05；與Ⅲ期比，△P＜0.05。

組別 例數(shù) PT(s) APTT(s) TT(s) FIB(g/L) D-D(mg/L) PLT(×109/L)Ⅰ期 35 11.98±1.15 31.95±7.57 21.18±2.24 2.85±0.36 0.46±0.14 185.42±48.15Ⅱ期 25 12.33±1.13 32.74±4.54 20.74±2.97 3.36±0.64* 0.68±0.26* 216.48±59.26*Ⅲ期 69 12.69±1.61 33.59±4.18 20.55±2.13 3.78±0.89*# 1.18±0.45*# 244.55±60.17*#Ⅳ期 21 12.74±1.35 33.67±5.17 20.13±2.08 4.01±0.92*# 1.23±0.54*# 278.12±86.64*#△F值 2.323 0.851 1.023 14.912 34.440 11.942 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌患者凝血功能指標(biāo) 轉(zhuǎn)移組胃癌患者血漿FIB、D-D、全血PLT水平顯著高于無轉(zhuǎn)移組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），而兩組患者血漿PT、APTT、TT水平相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

表3 有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌患者凝血功能指標(biāo)比較( ±s)

表3 有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌患者凝血功能指標(biāo)比較( ±s)

組別 例數(shù) PT(s) APTT(s) TT(s) FIB(g/L) D-D(mg/L) PLT(×109/L)無轉(zhuǎn)移組 35 12.15±1.83 32.67±1.23 21.02±2.16 2.95±0.43 0.72±0.26 195.15±64.08轉(zhuǎn)移組 115 12.54±1.37 33.08±1.59 20.44±2.15 3.83±0.72 1.25±0.34 221.19±65.11 t值 1.357 1.402 1.396 6.858 8.490 2.079 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 不同分化程度胃癌患者凝血指標(biāo) 低分化組胃癌患者血漿PT、APTT、TT、D-D、FIB、全血PLT水平均顯著長(zhǎng)于 / 高于高-中分化組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 不同分化程度胃癌患者凝血指標(biāo)比較( ±s)

表4 不同分化程度胃癌患者凝血指標(biāo)比較( ±s)

組別 例數(shù) PT(s) APTT(s) TT(s) FIB(g/L) D-D(mg/L) PLT(×109/L)高-中分化組 25 11.83±1.84 31.65±3.95 19.53±1.15 2.74±0.34 0.59±0.25 205.25±52.11低分化組 125 13.61±1.23 34.15±4.56 21.02±0.97 3.61±0.38 1.21±0.46 232.16±58.74 t值 6.028 2.555 6.791 10.623 6.537 2.128 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

3 討論

胃癌是一種常見的惡性腫瘤，臨床上主要以根治性手術(shù)切除為主，輔助放化療、靶向治療等綜合方法對(duì)其進(jìn)行治療，雖然上述治療方法能對(duì)腫瘤細(xì)胞有所抑制，但由于胃癌患者早期無明顯癥狀，發(fā)現(xiàn)率低，大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)即是進(jìn)展期胃癌，延誤最佳治療時(shí)機(jī)，影響患者生命健康。正常機(jī)體內(nèi)凝血系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng)是一種動(dòng)態(tài)平衡的關(guān)系，而胃癌細(xì)胞可通過影響血液流變學(xué)，改變血液微環(huán)境，提高凝血活性或降低抗凝活性，導(dǎo)致高凝血狀態(tài)的發(fā)生；同時(shí)胃癌患者血液病理性高凝狀態(tài)與腫瘤發(fā)生時(shí)導(dǎo)致的靜脈血液瘀滯狀態(tài)、血管損傷及血液成分的異常有關(guān)[6]。胃癌患者凝血狀態(tài)改變與腫瘤的局部浸潤和轉(zhuǎn)移有相互促進(jìn)作用，在胃癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起重要作用。高分化腫瘤，惡性程度低，預(yù)后較好；低分化腫瘤，惡性度高，預(yù)后較差；而惡性腫瘤與血液高凝狀態(tài)之間的相互促進(jìn)作用，在腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中起到重要作用，嚴(yán)重的高凝狀態(tài)導(dǎo)致機(jī)體微循環(huán)障礙、組織缺氧和酸中毒，損傷了血管內(nèi)皮細(xì)胞，以及凝血功能增強(qiáng)導(dǎo)致大量纖維蛋白的產(chǎn)生，容易形成癌栓、血栓[7]。因此通過對(duì)胃癌患者的凝血功能變化及其與腫瘤惡性程度的相關(guān)性進(jìn)行探討，能夠?yàn)樵缙谠\斷和預(yù)防胃癌患者血栓形成提供理論基礎(chǔ)。

血漿PT、APTT、TT是評(píng)估凝血功能的常見指標(biāo)，APTT是評(píng)估內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的常用指標(biāo)，其時(shí)間延長(zhǎng)提示患者存在多種凝血因子缺乏，循環(huán)抗凝血素增加，可使機(jī)體血液處于易出血狀態(tài)；PT可反映外源凝血系統(tǒng)的運(yùn)行狀態(tài)，其時(shí)間過長(zhǎng)提示機(jī)體存在凝血因子異常、凝血功能缺陷現(xiàn)象；TT屬于內(nèi)外源性凝血系統(tǒng)的共同途徑，其時(shí)間延長(zhǎng)，提示凝血酶作用減弱，纖維蛋白原轉(zhuǎn)化成纖維蛋白受阻，體內(nèi)具有較高抗凝物質(zhì)水平[8]。相關(guān)研究顯示，相較于健康體檢者或胃腸道應(yīng)激反應(yīng)性疾病患者，中晚期胃癌患者體內(nèi)血漿PT、APTT、TT時(shí)間均顯著延長(zhǎng)[9]。本研究結(jié)果顯示，胃癌組與健康組研究對(duì)象及Ⅰ～Ⅳ期、無轉(zhuǎn)移組與轉(zhuǎn)移組胃癌患者血漿PT、APTT、TT相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析原因可能為本研究病例數(shù)較少、分類不完全及健康組例數(shù)較少有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，胃癌組患者血漿FIB、D-D、全血PLT水平均顯著高于健康組，Ⅲ、Ⅳ期血漿FIB、D-D、全血PLT水平均顯著高于Ⅱ、Ⅰ期，Ⅱ期顯著高于Ⅰ期，Ⅳ期全血PLT水平顯著高于Ⅲ期；轉(zhuǎn)移組胃癌患者血漿FIB、D-D、PLT水平均顯著高于無轉(zhuǎn)移組，低分化組胃癌患者血漿PT、APTT、D-D、FIB、PLT水平均顯著長(zhǎng)于 / 高于高-中分化組，提示隨著胃癌患者血漿FIB、D-D、PLT水平升高，胃癌臨床分期隨之進(jìn)展，腫瘤病灶出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，腫瘤分化程度越低，病情嚴(yán)重程度隨之加重。分析原因可能為，血漿D-D是纖溶酶降解交聯(lián)蛋白后生成的產(chǎn)物，可用于評(píng)估機(jī)體纖溶與凝血功能，其水平升高，提示機(jī)體纖溶系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)被激活，可出現(xiàn)繼發(fā)性纖溶現(xiàn)象。胃癌患者腫瘤轉(zhuǎn)移與臨床分期進(jìn)展決定于D-D升高程度。FIB是源于肝細(xì)胞的凝血因子之一，可反映機(jī)體血液的高凝狀況。相關(guān)報(bào)道指出，多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及復(fù)發(fā)均有FIB的參與，F(xiàn)IB被降解后，能夠分解成纖維蛋白，對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、浸潤及轉(zhuǎn)移產(chǎn)生促進(jìn)作用，增加血小板與腫瘤細(xì)胞的黏附，為腫瘤細(xì)胞遷移提供基礎(chǔ)[10]。胃癌患者血漿FIB水平升高的主要機(jī)制為癌細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)后，刺激內(nèi)皮細(xì)胞大量釋放組織因子，激活凝血系統(tǒng)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的纖維蛋白溶解酶分泌，阻礙FIB降解，進(jìn)而致使FIB水平升高[11]。PLT在肺癌、食管癌等多種實(shí)體腫瘤中均呈高表達(dá)，可作為評(píng)估癌癥患者預(yù)后的參考指標(biāo)。在胃癌患者中，也存在繼發(fā)性PLT增多的現(xiàn)象，PLT主要通過釋放轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、血小板衍化生長(zhǎng)因子，刺激腫瘤細(xì)胞增殖，因此可應(yīng)用于評(píng)估胃癌患者預(yù)后。此外，PLT水平升高后，可釋放顆粒蛋白，與前列腺素作用于血管，刺激腫瘤細(xì)胞分化、增殖形成轉(zhuǎn)移灶，與纖維蛋白結(jié)合，對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生包裹作用，保護(hù)腫瘤細(xì)胞不受機(jī)體免疫清除的影響，同時(shí)也可表達(dá)選擇素、血管假性血友病因子等多種黏附分子，共同促進(jìn)癌栓形成[12]。

綜上，相較于健康體檢者，胃癌患者凝血功能較差，并且凝血指標(biāo)與胃癌臨床分析、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分化程度等情況密切相關(guān)，臨床中可通過檢測(cè)胃癌患者纖溶系統(tǒng)功能、凝血功能相關(guān)指標(biāo)的水平變化，對(duì)患者進(jìn)行診斷及防治。但本研究尚存在不足之處，選取樣本量較少，可能對(duì)研究結(jié)果有一定影響，且缺乏長(zhǎng)期隨訪，后續(xù)仍需進(jìn)一步進(jìn)行大樣本量的研究，完善隨訪數(shù)據(jù)，以便后期實(shí)施推廣應(yīng)用。