楊春麗 楊敬敬 洪 騰

鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院 (鄭州，450052)

妊娠期糖尿病(GDM)是女性妊娠期常見(jiàn)的糖代謝紊亂疾病[1-2]。目前臨床若無(wú)法糾正糖代謝異常則需藥物治療。餐前皮下注射胰島素可提高患者用藥依從性，減小血糖波動(dòng)性，但長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)應(yīng)用會(huì)增強(qiáng)機(jī)體胰島素抵抗程度，降低血糖控制效果[3]。研究表明[4-5]，口服降糖藥如格列本脲等具有降糖效果好、致畸作用小等優(yōu)勢(shì)，且聯(lián)合不同類(lèi)型藥物不僅可降低單一藥物劑量、減小耐受性，還可相互協(xié)同共同糾正糖代謝異常。攝食抑制因子-1(Nesfatin-1)在維持機(jī)體能量平衡方面發(fā)揮重要作用。Ademoglu等[6]分析顯示，Nesfatin-1在正常妊娠期明顯降低，而在GDM疾病中異常升高。鳶尾素(Irisin)是調(diào)控機(jī)體糖脂代謝的肌肉因子，在增加能量消耗、減輕體重、抑制胰島素抵抗等方面發(fā)揮作用[7]。二者均與糖脂代謝和胰島素抵抗相關(guān)。本文探討胰島素結(jié)合格列本脲治療GDM對(duì)患者Nesfatin-1、Irisin水平及妊娠結(jié)局的影響，為臨床治療和作用機(jī)制研究提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 基線(xiàn)資料

本課題經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批。納入2018年8月-2019年12月本院產(chǎn)科收治的95例GDM患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②年齡18～40歲；③初產(chǎn)婦，單胎妊娠，臨床病例資料齊全；④常規(guī)如控制飲食、合理運(yùn)動(dòng)等沒(méi)有明顯效果；⑤患者及其家屬對(duì)本研究知情并簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕前患有糖尿病；②合并惡性腫瘤、自身免疫疾?。虎酆喜⒂行?、肝及腎等臟器官功能?chē)?yán)重?fù)p傷；④對(duì)胰島素和格列本脲不耐受或過(guò)敏；⑤治療不規(guī)律等不合作；⑥近3個(gè)月服用異煙肼、苯妥英鈉或糖皮質(zhì)激素等藥物；⑦療程不滿(mǎn)3個(gè)月出現(xiàn)早產(chǎn)或流產(chǎn)退出本研究。按照患者入院先后編號(hào)，隨機(jī)數(shù)表法分成觀察組和對(duì)照組。

1.2 治療方法

根據(jù)孕婦孕周和相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)體重指導(dǎo)患者飲食和運(yùn)動(dòng)康復(fù)。對(duì)照組應(yīng)用胰島素：門(mén)冬胰島素(丹麥諾和諾德公司)在3餐前5～10min皮下注射，并根據(jù)患者血糖變化調(diào)整胰島素用量；觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上服用格列本脲片(山東力諾科峰制藥有限公司)，初始劑量2.5mg/d，最高劑量≤10mg/d，當(dāng)格列本脲劑量達(dá)到最大值時(shí)需通過(guò)胰島素控制血糖。兩組患者均治療3個(gè)月，確?？崭寡?.3～5.3 mmol/L，餐后2h血糖4.4～6.7 mmol/L，使患者未見(jiàn)顯著饑餓感和低血糖現(xiàn)象。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1糖代謝指標(biāo)入院時(shí)和治療結(jié)束后采集患者空腹、餐后不同時(shí)間段外周靜脈血，應(yīng)用Selectra E全自動(dòng)生化分析儀(上海玉研科學(xué)儀器有限公司)檢測(cè)血清空腹血糖(FPG)、服糖后1h 血糖(1hPG)和2h PG等參數(shù)，應(yīng)用SK68糖化血紅蛋白分測(cè)定儀(濰坊華盛醫(yī)療器械有限公司)檢測(cè)空腹糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。

1.3.2 Nesfatin-1和Irisin于患者入院時(shí)和治療結(jié)束后采集患者空腹外周靜脈血，離心取上清液，應(yīng)用寶特ELX800全自動(dòng)酶標(biāo)儀酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清Nesfatin-1和Irisin濃度，試劑盒購(gòu)自上海一研生物科技有限公司。

1.3.3妊娠結(jié)局隨訪(fǎng)至分娩或終止妊娠，記錄患者出現(xiàn)剖宮產(chǎn)、羊水過(guò)多、流產(chǎn)、早產(chǎn)、新生兒低血糖、巨大兒、新生兒呼吸窘迫、胎膜早破等事件。

1.3.4不良反應(yīng)在治療期間，記錄兩組患者出現(xiàn)肝功能異常、皮疹、胃腸道反應(yīng)、低血糖等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 基線(xiàn)資料

兩組患者基線(xiàn)資料無(wú)差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組基線(xiàn)資料比較

2.2 糖代謝指標(biāo)

入院時(shí)兩組血清FPG、1hPG、2hPG和HbA1c等無(wú)差異(P>0.05)；治療后，兩組糖代謝指標(biāo)均降低且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組不同時(shí)期糖代謝指標(biāo)比較

2.3 Nesfatin-1和Irisin水平

入院時(shí)兩組血清Nesfatin-1和Irisin水平無(wú)差異(P>0.05)；治療后，兩組血清Nesfatin-1降低、Irisin水平提高，且觀察組變化幅度大于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組不同時(shí)期血清Nesfatin-1和Irisin比較

2.4 妊娠結(jié)局

觀察組剖宮產(chǎn)、流產(chǎn)和早產(chǎn)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)，羊水過(guò)多、巨大兒、新生兒呼吸窘迫及胎膜早破等發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)差異(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組妊娠結(jié)局比較[例(%)]

2.5 不良反應(yīng)

治療期間，兩組患者均出現(xiàn)肝功能異常、皮疹、胃腸道反應(yīng)和低血糖等事件，但發(fā)生率組間未見(jiàn)差異(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

GDM是婦產(chǎn)科常見(jiàn)的疾病[9]。流行病學(xué)顯示[10]，發(fā)病率為1%～5%，且17%～63%的患者會(huì)發(fā)展成2型糖尿病，增加遠(yuǎn)期心血管疾病發(fā)生率，及早控制血糖變化有重要意義。實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患者血糖基礎(chǔ)上持續(xù)泵注胰島素，可減小餐前、餐后血糖變異性數(shù)值[11]，但單一用藥劑量大易產(chǎn)生耐受性，無(wú)法發(fā)揮最佳效果。格列本脲是口服降糖藥，可拮抗肝糖原分解，亦可增加機(jī)體胰島素含量，進(jìn)而糾正糖代謝異常[12]。目前格列本脲和胰島素均已應(yīng)用于GDM疾病，但二者聯(lián)合應(yīng)用較少。本文對(duì)聯(lián)合兩種藥物治療應(yīng)用進(jìn)行臨床觀察。

本文治療后，兩組患者糖代謝指標(biāo)均降低但觀察組更低，觀察組剖宮產(chǎn)、流產(chǎn)和早產(chǎn)發(fā)生率低于對(duì)照組，提示格列本脲聯(lián)合胰島素可有效糾正GDM患者的糖代謝紊亂，改善妊娠結(jié)局。分析認(rèn)為，高血糖水平可抑制胎兒肺功能，誘發(fā)呼吸窘迫，增加胎兒畸形發(fā)生率，McIntyre等[13]證實(shí)，持續(xù)高血糖在孕期和分娩過(guò)程中對(duì)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育均會(huì)造成嚴(yán)重威脅，甚至是產(chǎn)婦2型糖尿病早期發(fā)展階段。門(mén)冬胰島素可特異性結(jié)合肌肉和脂肪細(xì)胞上胰島素受體，增強(qiáng)機(jī)體內(nèi)葡萄糖攝取能力，抑制肝糖原釋放；而皮下注射胰島素可有效刺激血糖降低，降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生率。但隨著孕周增加，胎盤(pán)可合成生乳素、胰島素酶等物質(zhì)，提高患者胰島素抵抗能力，降低控糖效果。而格列本脲片口服吸收快，作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)16～24h，可直接作用于胰島B細(xì)胞，刺激內(nèi)源性胰島素分泌，并增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感度，二者聯(lián)合作用共同發(fā)揮降糖作用。本研究治療期間，兩組患者均出現(xiàn)肝功能異常、皮疹、胃腸道反應(yīng)和低血糖等事件，但組間未見(jiàn)差異，提示格列本脲未增加患者用藥毒副作用。法國(guó)一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究證實(shí)[14]，格列本脲安全性高，不會(huì)增加并發(fā)癥。

GDM發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，與胰島素抵抗和產(chǎn)婦體內(nèi)炎癥反應(yīng)有關(guān)。Nesfatin-1 是蛋白酶激酶的上游激活因子，可增加胰島素敏感程度，抑制肝糖原分解，在GDM的發(fā)生發(fā)展中濃度提高以保護(hù)機(jī)體。Irisin可作用于白色脂肪細(xì)胞，在一系列生理變化后誘導(dǎo)白色脂肪轉(zhuǎn)化成棕色脂肪細(xì)胞，以提高葡萄糖消化速率。Park等[15]證實(shí)，Irisin水平與胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)。本文結(jié)果表明，兩組患者血清Nesfatin-1水平均降低、Irisin水平均升高，且觀察組變化幅度優(yōu)于對(duì)照組，提示格列本脲聯(lián)合基礎(chǔ)治療可更好地降低胰島素抵抗，降低Nesfatin-1水平，提高Irisin濃度。分析認(rèn)為：GDM患者胰島素分泌量不足，應(yīng)用胰島素后彌補(bǔ)機(jī)體胰島素分泌量，而格列本脲增強(qiáng)胰島素敏感度，降低機(jī)體對(duì)胰島素抵抗水平，從而更好地改善患者臨床表征。

綜上，格列本脲聯(lián)合胰島素治療GDM疾病，可有效糾正患者糖代謝功能紊亂，降低妊娠不良結(jié)局發(fā)生率，提高血清Irisin水平、降低血清Nesfatin-1濃度，用藥安全。