白 蓉 仇 菊 馬紅云 張玉蘭

1.江蘇省如臬市人民醫(yī)院(226500)；2.浙江諸暨艾瑪婦產(chǎn)醫(yī)院

子宮內(nèi)膜異位癥(EMS)為常見(jiàn)婦科疾病，以痛經(jīng)和不孕為特征[1-2]。體外受精-胚胎移植(IVF-ET)是治療不孕不育的前沿技術(shù)[3]。該技術(shù)獲得成功離不開(kāi)胚胎成功著床這一重要過(guò)程，且受諸多因素影響，子宮內(nèi)膜容受性被認(rèn)為是影響IVF-ET技術(shù)不良妊娠結(jié)局的重要因素之一。阿托西班是一種人工合成的多肽類藥物，可通過(guò)下調(diào)縮宮素受體達(dá)到降低宮縮頻率的作用。王影[5]等研究認(rèn)為EMS患者行IVF-ET助孕前使用阿托西班后能明顯改善妊娠結(jié)局。但國(guó)外也有研究認(rèn)為阿托西班僅能改善IVF-ET后的胚胎種植率?；诖耍瑸樘接懓⑼形靼嗑烤故欠衲芨纳戚o助IVF-ET技術(shù)的妊娠結(jié)局，本研究對(duì)解凍胚胎移植術(shù)前使用小劑量阿托西班的高齡EMS不孕癥患者妊娠結(jié)局進(jìn)行分析，為臨床選擇治療方案提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續(xù)收集2019年4月-2020年11月在諸暨艾瑪婦產(chǎn)醫(yī)院行IVF-ET術(shù)的156例高齡EMS不孕患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡35～40歲；②解凍后至少一個(gè)優(yōu)質(zhì)胚胎；③基礎(chǔ)卵泡刺激素<10U/L；④經(jīng)腹腔鏡或經(jīng)腹手術(shù)證實(shí)為EMS，不孕≥1年，美國(guó)生育學(xué)會(huì)(AFS)分期為Ⅰ-Ⅳ期；⑤IVF-ET術(shù)由同一醫(yī)師團(tuán)隊(duì)完成。排除標(biāo)準(zhǔn)：①移植困難；②輸卵管積水；③薄型子宮內(nèi)膜、畸形子宮等；④合并系統(tǒng)性疾病，如糖尿病、高血壓、甲亢、高泌乳素等內(nèi)分泌疾?。虎菽信p方染色體異常。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批，患者均簽署手術(shù)知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

兩組患者均于月經(jīng)后第2～3d開(kāi)始口服佳樂(lè)片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司)4～8 mg/d,可適當(dāng)給予0.5～1 mg芬嗎通(Abbott Biologicals B.V.，荷蘭)置陰道，連續(xù)12～20d；當(dāng)內(nèi)膜厚度>7 mm時(shí)注射黃體酮，注射3天后為卵裂期胚胎解凍日，第5d為囊胚解凍移植日。觀察組在行解凍胚胎移植術(shù)前30 min靜脈注射阿托西班注射液(Ferring GmbH公司，5ml:7.5mg/ml)6.75 mg/0.9 ml，對(duì)照組不做治療。兩組胚胎移植后均肌內(nèi)注射黃體酮(廣州白云山明興制藥有限公司)60 mg/d，同時(shí)口服地屈孕酮片(Abbott Biologicals B.V.，荷蘭)20 mg/d。

1.3 妊娠結(jié)局評(píng)價(jià)

囊胚移植后28 d行B超檢查，發(fā)現(xiàn)孕囊則為臨床妊娠。囊胚移植后14 d行絨毛膜促性腺激素(β-HCG)檢測(cè)，β-HCG>5 mIU/ml為生化妊娠。胚胎種植率為著床胚胎數(shù)/移植胚胎總數(shù)[6]?；町a(chǎn)率為活產(chǎn)周期數(shù)/移植周期數(shù)。流產(chǎn)率為流產(chǎn)例數(shù)/臨床妊娠數(shù)。

1.4 觀察指標(biāo)

①比較兩組基礎(chǔ)資料，包括年齡、不孕年限、既往移植周期數(shù)等。②比較兩組移植周期及內(nèi)膜情況，包括內(nèi)膜厚度、移植胚胎數(shù)、優(yōu)胚數(shù)、復(fù)蘇胚胎移植率。③于用藥治療前后抽取患者空腹靜脈血，采用放射免疫法檢測(cè)血清癌胚抗原125(CA125)水平，酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)抗子宮內(nèi)膜抗體(EMAb)陽(yáng)性率。④統(tǒng)計(jì)兩組妊娠結(jié)局，包括胚胎種植率、臨床妊娠率、生化妊娠率、活產(chǎn)率、流產(chǎn)率。⑤根據(jù)臨床妊娠情況分組，分析影響妊娠的因素，采用logistic篩選相關(guān)變量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料

兩組基礎(chǔ)資料無(wú)差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組基礎(chǔ)資料比較

2.2 兩組子宮內(nèi)膜及胚胎移植情況

兩組內(nèi)膜厚度、移植胚胎數(shù)、優(yōu)胚數(shù)、復(fù)蘇胚胎移植率比較無(wú)差異(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組胚胎移植及子宮內(nèi)膜情況比較

2.3 兩組治療前后血清CA125、EMAb陽(yáng)性率

血清CA125水平及EMAb陽(yáng)性率治療前兩組比較無(wú)差異(P>0.05)，治療后觀察組均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血清CA125水平及EMAb陽(yáng)性率比較

2.4 兩組妊娠結(jié)局

觀察組胚胎種植率、臨床妊娠率、生化妊娠率、活產(chǎn)率均高于對(duì)照組，流產(chǎn)率低于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組術(shù)后妊娠結(jié)局比較[%(例)]

2.5 影響高齡EMS不孕輔助生殖妊娠結(jié)局因素

根據(jù)是否臨床妊娠分組。采用logistic多因素分析結(jié)果顯示，使用阿托西班、移植優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)對(duì)患者妊娠結(jié)局有影響(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 高齡EMS不孕患者輔助生殖妊娠結(jié)局影響因素分析

3 討論

EMS發(fā)病隱匿,常引起骨盆疼痛和不孕,具有侵潤(rùn)性,被認(rèn)為是婦科疑難病之一[7]。近年來(lái)隨著我國(guó)人口政策調(diào)整，高齡產(chǎn)婦增多。IVF-ET為輔助生殖技術(shù)[8]。很多原因會(huì)導(dǎo)致胚胎種植失敗，EMS不孕患者妊娠率較輸卵管不孕及男性原因?qū)е虏辉械呐咛ブ猜实?，解決胚胎種植失敗是提高臨床妊娠率的關(guān)鍵。

本研究發(fā)現(xiàn)兩組治療后子宮內(nèi)膜厚度、移植胚胎數(shù)、優(yōu)胚數(shù)、復(fù)蘇胚胎移植率比較均無(wú)差異。有研究結(jié)果認(rèn)為在排除子宮器質(zhì)性疾病、子宮畸形等原因外子宮內(nèi)膜容受性和胚胎因素是導(dǎo)致胚胎移植失敗的主要原因，子宮內(nèi)膜厚度是子宮內(nèi)膜容受性的評(píng)估指標(biāo)之一，合適厚度一般在9～12mm，臨床根據(jù)子宮內(nèi)膜厚度確定胚胎移植日期[9]。移植胚胎數(shù)量和優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)量對(duì)妊娠結(jié)局也會(huì)有重要影響，胚胎質(zhì)量不佳會(huì)導(dǎo)致胚胎不易著床，或著床后在胚胎發(fā)育階段流產(chǎn)，活產(chǎn)率較低[10]。本研究中兩組移植的優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度無(wú)明顯差異，排除了胚胎質(zhì)量的差異對(duì)妊娠結(jié)局的影響，觀察組胚胎種植率、臨床妊娠率、生化妊娠率、活產(chǎn)率均高于對(duì)照組，流產(chǎn)率低于對(duì)照組；治療后觀察組血清CA125水平及EMAb陽(yáng)性率低于對(duì)照組。提示解凍胚胎移植術(shù)應(yīng)用阿托西班可調(diào)節(jié)患者自身免疫機(jī)制，降調(diào)EMAb，改善子宮內(nèi)膜容受性，從而提高了輔助生殖技術(shù)的妊娠成功率。分析可能原因：IVF-ET術(shù)前患者雌激素水平升高，增加了子宮肌層的宮縮素受體基因的表達(dá)，導(dǎo)致非妊娠子宮對(duì)宮縮素反應(yīng)，過(guò)度宮縮降低了胚胎著床率[11-12]。阿托西班可在受體水平對(duì)縮宮素產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，與縮宮素受體結(jié)合后可降低子宮的收縮頻率和張力，抑制子宮收縮[13]。與其他類宮縮抑制劑相比，阿托西班優(yōu)點(diǎn)是抑制宮縮效果更好，副作用最小[14]。其他抑制宮縮藥物，用藥時(shí)間一般不超過(guò)48小時(shí)，但阿托西班可長(zhǎng)療程應(yīng)用，對(duì)有痛性規(guī)律宮縮伴有宮頸管進(jìn)行性擴(kuò)張的孕婦，選用阿托西班治療可抑制宮縮，延長(zhǎng)妊娠時(shí)間，提高妊娠成功率[15]。本研究因素分析結(jié)果顯示，使用阿托西班以及移植優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)對(duì)高齡EMS不孕患者輔助生殖術(shù)后妊娠結(jié)局有影響。由于高齡EMS患者各項(xiàng)身體機(jī)能下降，較適齡婦女IVF-ET的妊娠成功率更低，使用優(yōu)質(zhì)胚胎移植，在解凍胚胎移植術(shù)術(shù)前注射小劑量阿托西班有助于提高臨床妊娠率。

綜上所述，阿托西班是一種有效的宮縮抑制劑，解凍胚胎移植術(shù)應(yīng)用可改善EMS不孕患者輔助生殖技術(shù)后的妊娠結(jié)局。本研究存在一定的不足之處，樣本較少，后期還會(huì)收集更多樣本進(jìn)行多中心觀察，以進(jìn)一步驗(yàn)證應(yīng)用阿托西班對(duì)輔助生殖技術(shù)妊娠結(jié)局的影響。