尹璐瑤 蔡貞玉 梁雪靜 徐葉芳 楊 娜

中國醫(yī)科大學(xué)航空總醫(yī)院(北京，100012)

產(chǎn)后出血(PPH)是現(xiàn)階段導(dǎo)致我國孕產(chǎn)婦死亡的首位原因，占比高達(dá)40%[1]。PPH病情發(fā)展迅速，可在短時間內(nèi)大量出血導(dǎo)致產(chǎn)婦發(fā)生失血性貧血，進(jìn)而引起感染、子宮復(fù)舊不全等產(chǎn)褥期疾病，嚴(yán)重者甚至危及其生命[2]。研究表明90%的PPH是由宮縮乏力引起[3]，積極處理第三產(chǎn)程對于防治PPH至關(guān)重要。目前縮宮素是預(yù)防和治療產(chǎn)后宮縮乏力的首選藥物，可有效減少子宮出血和孕產(chǎn)婦死亡率，但臨床實(shí)踐也表明大劑量使用縮宮素可能會導(dǎo)致嚴(yán)重低血壓等心血管副作用，甚至心跳驟停[4]。米索前列醇可作為縮宮素的一種替代藥物，可促進(jìn)子宮收縮、促使宮頸軟化，有研究表明其與葡萄糖酸鈣聯(lián)用可降低產(chǎn)婦PPH發(fā)生率[5]；也有研究表明米索前列醇與縮宮素聯(lián)合可較好的預(yù)防PPH產(chǎn)后大出血[6]。但目前關(guān)于三者聯(lián)用效果的研究較少見，故本研究探討葡萄糖酸鈣聯(lián)合米索前列醇及縮宮素對初產(chǎn)婦產(chǎn)時及產(chǎn)后出血量的影響，以期為臨床用藥提供更佳方案。

1 對象與方法

1.1 觀察對象

選擇本院2017年10月-2020年2月診治的具有PPH產(chǎn)后出血高危因素的初產(chǎn)婦作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①有PPH產(chǎn)后出血高危因素；②初產(chǎn)且足月單胎；③對本次研究使用藥物無禁忌證；④知情同意且愿意配合本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①產(chǎn)前凝血功能異常；②存在心、肝、腎等器質(zhì)性病變；③中途轉(zhuǎn)為剖宮產(chǎn)。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批。隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)組和聯(lián)合組。

1.2 治療方法

常規(guī)組：待胎兒肩娩出后，給予產(chǎn)婦10U縮宮素(上海禾豐制藥有限公司湖南一格制藥有限公司，1ml:10U)肌內(nèi)注射；胎兒完全分娩出后于產(chǎn)婦肛門內(nèi)塞入400ug米索前列醇(華潤紫竹藥業(yè)有限公司)0.2mg。聯(lián)合組：產(chǎn)婦進(jìn)入第二產(chǎn)程宮口全開后，給予葡萄糖酸鈣靜脈滴注，溶液為100ml的5%葡萄糖與15ml的10%葡萄糖酸鈣溶液(河北天成藥業(yè)股份有限公司成都倍特藥業(yè)股份有限公司，10ml:1g)混勻，滴注30min。余操作同常規(guī)組。

1.3 觀察項(xiàng)目及標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1產(chǎn)時及產(chǎn)后出血量記錄兩組產(chǎn)婦產(chǎn)時、產(chǎn)后2h出血量，出血量采用稱重法測量。

1.3.2產(chǎn)后情況統(tǒng)計兩組第三產(chǎn)程時間以及PPH和嚴(yán)重PPH發(fā)生率，其中PPH產(chǎn)后出血判斷標(biāo)準(zhǔn)為產(chǎn)后24h內(nèi)出血量≥500ml；嚴(yán)重PPH，包括難治性產(chǎn)后出血和重癥產(chǎn)后出血，前者為經(jīng)宮縮劑、持續(xù)性子宮按摩或按壓等保守措施無法止血，需要外科手術(shù)、介入治療甚至切除子宮的嚴(yán)重產(chǎn)后出血，后者為出血速度>150ml/min；3h內(nèi)出血量超過總血容量的50%；24h內(nèi)出血量超過全身總血容量。評估新生兒出生1min、5min身體狀況。

1.3.3產(chǎn)前產(chǎn)后凝血功能分別于產(chǎn)前以及產(chǎn)后采集產(chǎn)婦空腹外周靜脈血，采用全自動血凝分析儀檢測凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原(FIB)、血漿凝血酶時間(TT)和D-二聚體(D-D)水平。

1.3.4不良反應(yīng)觀察并統(tǒng)計兩組產(chǎn)婦用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率，包括胸悶、胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

共納入149例。兩組產(chǎn)婦年齡、體質(zhì)指數(shù)、孕周比較均無差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料對比

2.2 兩組產(chǎn)時和產(chǎn)后出血量比較

兩組產(chǎn)婦產(chǎn)時出血量比較無差異(P>0.05)，產(chǎn)后2h、24h出血量聯(lián)合組均低于聯(lián)合組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組不同分娩時期出血量對比

2.3 兩組產(chǎn)后情況比較

兩組新生兒出生1min、5min Apgar評分、PPH發(fā)生率無差異(P>0.05)，產(chǎn)婦第三產(chǎn)程時間以及嚴(yán)重PPH發(fā)生率聯(lián)合組低于常規(guī)組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組產(chǎn)后情況對比

2.4 兩組產(chǎn)婦凝血功能比較

產(chǎn)前兩組產(chǎn)婦PT、TT、D-D和FIB水平無差異(P>0.05)；產(chǎn)后聯(lián)合組PT、TT水平低于常規(guī)組(P<0.05)，余指標(biāo)兩組無差異(P>0.05)。見表4。

表4 兩組產(chǎn)前產(chǎn)后凝血功能對比

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

兩組產(chǎn)婦不良反應(yīng)總發(fā)生率無差異(P>0.05)。見表5。

表5 兩組產(chǎn)婦不良反應(yīng)對比[例(%)]

3 討論

臨床上將產(chǎn)婦24h內(nèi)總失血量≥500ml定義為PPH，據(jù)不完全統(tǒng)計，PPH發(fā)病率占分娩總數(shù)的2%～3%，已成為近年導(dǎo)致我國孕產(chǎn)婦死亡的第一位原因。既往研究表明PPH產(chǎn)后出血的發(fā)生原因涉及子宮收縮乏力、凝血功能異常、產(chǎn)道與胎兒因素等，其中前兩者占70%，是主要原因[7]。采取有效方法治療宮縮乏力、凝血功能異常對預(yù)防PPH至關(guān)重要。

縮宮素是產(chǎn)科首選且廣泛應(yīng)用的一線藥物，可有效增強(qiáng)子宮收縮，促使子宮肌層創(chuàng)面的血竇迅速閉合，從而阻斷血流，達(dá)到減少子宮出血量的目的。其作用機(jī)制主要是通過與子宮肌細(xì)胞表面的G-蛋白結(jié)合，從而產(chǎn)生相應(yīng)的物質(zhì)刺激前列腺素的合成以及鈣離子(Ca2+)的釋放[8]。該藥物在人體的半衰期較短且易被胎盤產(chǎn)生的縮宮素酶、肝腎等滅活和清除，影響藥效發(fā)揮，但大劑量應(yīng)用會增加產(chǎn)婦嚴(yán)重低血壓、水潴留等并發(fā)癥，危及產(chǎn)婦生命。米索前列醇相較縮宮素具有更長的半衰期，且對妊娠各個階段的子宮平滑肌均由收縮作用。已有研究表明該藥物與縮宮素聯(lián)用可彌補(bǔ)后者的不足，更好地促進(jìn)子宮收縮，減少因?qū)m縮乏力引起的PPH[9]。Ca2+已被證實(shí)與宮縮乏力的發(fā)生密切相關(guān)[10]。而妊娠期胎兒的生長發(fā)育會促進(jìn)孕產(chǎn)婦尿鈣排泄量，從而導(dǎo)致其處于低鈣狀態(tài)，尤其是妊娠晚期；同時在分娩時，陰道因自凈作用呈酸性，Ca2+的排泄會促使產(chǎn)婦體內(nèi)的血鈣濃度降低，進(jìn)而導(dǎo)致產(chǎn)程的增加和PPH的發(fā)生?；诖嗽?，臨床在進(jìn)入第二產(chǎn)程后，通過靜脈滴注葡萄糖酸鈣直接增加體內(nèi)Ca2+水平，增加子宮平滑肌對于縮宮素敏感性，從而促進(jìn)縮宮素的藥效正常發(fā)揮[11]。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組產(chǎn)婦產(chǎn)后2h和24h出血量、第三產(chǎn)程時間以及嚴(yán)重PPH發(fā)生率均低于聯(lián)合常規(guī)組，提示葡萄糖酸鈣聯(lián)合米索前列醇及縮宮素可促進(jìn)初產(chǎn)婦產(chǎn)程進(jìn)展，有效預(yù)防和治療PPH。邱冰[12]等人研究也表明米索前列醇、縮宮素聯(lián)合鈣劑可有效減少產(chǎn)后出血，與本研究結(jié)果相一致。推測其原因可能是前期葡萄糖酸鈣的應(yīng)用可補(bǔ)充產(chǎn)婦分娩過程中流失的Ca2+，而Ca2+是維持肌肉神經(jīng)興奮的重要因子，可間接刺激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+，還可與肌細(xì)胞內(nèi)蛋白相結(jié)合，促進(jìn)子宮平滑肌收縮[13]。此外，葡萄糖酸鈣與縮宮素聯(lián)用還可增加后者的敏感性，增強(qiáng)止血效果；后續(xù)米索前列醇應(yīng)用可進(jìn)一步啟動子宮平滑肌的刺激，三者協(xié)同作用，相互促進(jìn)，從而增強(qiáng)止血效果。邱冰[13]等研究也表明米索前列醇、縮宮素聯(lián)合鈣劑可有效減少PPH。但本研究中兩組產(chǎn)婦PPH發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)意義，可能是納入病例數(shù)較少。

本研究通過對其作用機(jī)制進(jìn)一步分析，結(jié)果顯示常規(guī)組產(chǎn)后PT、TT、D-D和FIB水平顯著升高且高于聯(lián)合組，提示葡萄糖酸鈣聯(lián)合米索前列醇及縮宮素可能通過改善產(chǎn)婦凝血功能發(fā)揮治療產(chǎn)后出血的作用。PT、TT、D-D和FIB水平均為反映凝血功能的重要指標(biāo)，產(chǎn)婦若發(fā)生PPH，會激活體內(nèi)的纖溶，從而導(dǎo)致上述指標(biāo)水平的升高，引發(fā)PPH[14]。本研究結(jié)果顯示，產(chǎn)后聯(lián)合組PT、TT水平均低于常規(guī)組，提示葡萄糖酸鈣聯(lián)合米索前列醇及縮宮素對于產(chǎn)婦凝血功能改善具有積極作用。分析其原因，本研究中常規(guī)組發(fā)生凝血功能的異常變化可能是因?yàn)閲?yán)重PPH的發(fā)生，而聯(lián)合組中米索前列醇屬于前列腺素的衍生物，而后者是鈣離子的載體。與葡萄糖酸鈣聯(lián)合可攜帶鈣離子進(jìn)入細(xì)胞，起到促進(jìn)血竇關(guān)閉的效果；而縮宮素可促進(jìn)子宮恢復(fù)，避免異常出血。故而聯(lián)合組中通過三種藥物的聯(lián)合應(yīng)用增加產(chǎn)婦體內(nèi)Ca2+濃度，促進(jìn)血小板以及凝血因子的集合，將凝血酶原激活為凝血活酶，啟動凝血機(jī)制[15]。

在安全性方面，本研究也顯示兩組不良反應(yīng)均較低且無顯著差異，表明加用葡萄糖酸鈣不會加重機(jī)體的不良反應(yīng)。

綜上所述，葡萄糖酸鈣聯(lián)合米索前列醇及縮宮素應(yīng)用于初產(chǎn)婦可有效有利于改善凝血功能，預(yù)防PPH產(chǎn)后出血，安全有效。