周 青 劉帥妹 張瑞金 李孟蘭 林 寧 封 婕 吳玉璘

江蘇省衛(wèi)生健康發(fā)展研究中心，國家衛(wèi)健委重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室計(jì)劃生育藥具不良反應(yīng)監(jiān)測中心(南京，210036)

妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期首次發(fā)現(xiàn)或發(fā)生糖耐量異常糖尿病，其是圍生期常見的并發(fā)癥，發(fā)生率為1%～14%，GDM發(fā)生與胰島素抵抗和胰腺細(xì)胞分泌功能降低密切相關(guān)，嚴(yán)重威脅母嬰健康，與多種不良妊娠結(jié)局相關(guān)，如巨大兒、早產(chǎn)和子代認(rèn)知功能障礙等[1-3]。脂聯(lián)素(APN)是成熟脂肪細(xì)胞分泌的一種重要的內(nèi)源性多肽，對機(jī)體的脂質(zhì)代謝以及血糖穩(wěn)定起著重要的調(diào)節(jié)作用，能夠增強(qiáng)胰島素敏感性和胰島素分泌，參與胰島素抵抗發(fā)生的全過程[4]。研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期脂聯(lián)素水平的降低，可加重胰島素抵抗，引發(fā)GDM發(fā)生[5]。脂聯(lián)素基因(ADIPOQ)多態(tài)性發(fā)生，影響血清脂聯(lián)素表達(dá)水平,從而可能導(dǎo)致GDM發(fā)生。但是，目前關(guān)于ADIPOQ 基因rs1501299(+276G/T)位點(diǎn)多態(tài)性與GDM的研究結(jié)果存在爭議，因此基于先前研究進(jìn)行meta分析，以期得到可靠的結(jié)論。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索中英文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)、萬方、維普、CBM、EMBASE、Pubmed和web of science等，搜索有關(guān)脂聯(lián)素基因多態(tài)性與妊娠期糖尿病相關(guān)的病例對照研究。檢索中文關(guān)鍵詞：脂聯(lián)素基因、單核苷酸多態(tài)性、rs1501299、ADIPOQ、+276G/T、妊娠期糖尿病；英文搜索關(guān)鍵詞gene polymorphisms、rs1501299、gestational diabetes mellitus、+276G/T 、ADIPOQ、adiponectin。數(shù)據(jù)檢索截止時(shí)間至2021年10月，同時(shí)閱讀參考文獻(xiàn)，使納入文獻(xiàn)盡可能全面，文獻(xiàn)語種限定為中文和英文。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①關(guān)于脂聯(lián)素基因(ADIPOQ)多態(tài)性與妊娠期糖尿病的關(guān)系研究；②研究類型為病例對照，且病例組為妊娠期糖尿病患者，對照組為健康孕婦；③研究中包含脂聯(lián)素基因的rs1501299位點(diǎn)，且包含或者可計(jì)算出各基因型在觀察組和對照組具體的分布頻數(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①數(shù)據(jù)不完整或者重復(fù)發(fā)表；②綜述、meta分析類文獻(xiàn)；③病例研究和報(bào)道；④研究質(zhì)量不可靠(NOS<5)；⑤對照組基因型分布不符合哈迪-溫伯格(H-W)平衡定律，且影響meta分析結(jié)果穩(wěn)定性的研究。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

研究人員根據(jù)NOS量表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，NOS≥5分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。評分標(biāo)準(zhǔn)由病例和對照兩組的可比性、人群的選擇和暴露因素的測量3個(gè)部分組成，共包含8個(gè)項(xiàng)目，總分是9分[6]。

1.4 資料提取

兩個(gè)研究者分別在數(shù)據(jù)庫進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，并根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，意見不一致時(shí)互相討論或者咨詢第3位研究者。設(shè)計(jì)資料提取表提取數(shù)據(jù)，內(nèi)容包括發(fā)表時(shí)間、第一作者、國家、基因分型方法、種族、觀察組和對照組的樣本量以及各基因型分布頻數(shù)、對照組中Hardy-Weinberg平衡的P值和NOS得分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用State軟件統(tǒng)計(jì)95%可信度區(qū)間(95%CI)和比值比(OR)，分析脂聯(lián)素基因rs1501299位點(diǎn)多態(tài)性與妊娠期糖尿病之間的關(guān)系。對納入文獻(xiàn)對照組基因型分布進(jìn)行哈迪-溫伯格平衡檢驗(yàn)(H-W)，當(dāng)P>0.05表示群體的基因來自同一孟德爾群體。rs1501299位點(diǎn)3種基因型包含GG、GT和TT，分別計(jì)算純合比較模型TT比GG、雜合比較模型TG比GG、等位基因模型T 比G、顯性比較模型TT+TG比GG和隱性比較模型TT比GG+TG，P<0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Q檢驗(yàn)和I2定量對納入的文獻(xiàn)的異質(zhì)性進(jìn)行檢測，若I2≥50%，表明存在明顯異質(zhì)性，分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型，按照不同種族分為亞洲和高加索，不同基因分型方法分為測序、PCR-RFLP和其他(包含熒光定量PCR和Taq-Man)進(jìn)行亞組分析尋找異質(zhì)性來源，反之采用固定效應(yīng)模型[7]。采用敏感性分析評價(jià)meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性[8]。最后通過Begg秩相關(guān)法和Egger線性回歸法檢測發(fā)表偏倚，P>0.05表示無發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

通過數(shù)據(jù)庫檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)41篇，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，剔除7篇綜述、5篇meta分析、10篇研究位點(diǎn)不包含rs1501299位點(diǎn)、7篇數(shù)據(jù)重復(fù)和1篇研究對象非GDM文獻(xiàn)，最終共納入11篇文獻(xiàn)，包含英文文獻(xiàn)2篇和中文文獻(xiàn)9篇，對照組和觀察組人數(shù)分別為1551例和1429例。除華沛旻等[14]報(bào)道文獻(xiàn)外，對照組基因型分布均符合 H-W平衡定律。 見表1。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量情況

文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)NOS為5～7，均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

2.3 分析結(jié)果

ADIPOQ(rs1501299)5種基因模型T比G(OR=0.93, 95%CI 0.83～1.04)、TT比GG(OR=0.87, 95%CI 0.67～1.13)、TG比GG(OR=0.96, 95%CI 0.82～1.13)、TT+TG比GG(OR=0.94, 95%CI 0.81～1.10)和TT比GG+TG(OR=0.87, 95%CI 0.70～1.08)，結(jié)果提示ADIPOQ(rs1501299)基因多態(tài)性與妊娠期糖尿病發(fā)生不存在相關(guān)性。按照不同種族和基因分型方法進(jìn)行亞組分析，結(jié)果均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2和圖1(729頁)。

表2 ADIPOQ(rs1501299)基因多態(tài)性與妊娠期糖尿病關(guān)系的meta分析

2.4 異質(zhì)性分析

5個(gè)模型結(jié)果顯示，I2值均<50%，采用固定效應(yīng)模型，未發(fā)現(xiàn)明顯的異質(zhì)性。見表2。

2.5 敏感性分析

通過敏感性分析，剔除不符合H-W平衡定律的華沛旻等[14]報(bào)道文獻(xiàn)，重新計(jì)算各模型合并效應(yīng)量，結(jié)果無明顯改變。

2.6 發(fā)表偏倚

通過Begg秩相關(guān)法和Egger線性回歸法檢測發(fā)表偏倚，5個(gè)模型的漏斗圖均對稱，且Egger檢測結(jié)果P>0.05，說明未發(fā)生發(fā)表偏倚，見表3和圖2(730頁)。

表3 ADIPOQ(rs1501299)基因多態(tài)位點(diǎn)Egger檢驗(yàn)比較

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗與GDM發(fā)生密切相關(guān)，隨著母體內(nèi)胎盤激素水平升高，GDM患者早期會(huì)出現(xiàn)皮下組織的堆積、脂肪代謝紊亂，晚期胰島素分泌水平升高，出現(xiàn)生理性胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，當(dāng)胰島素分泌水平無法彌補(bǔ)胰島素抵抗，會(huì)造成糖代謝異常，引發(fā)GDM[4]。脂聯(lián)素是基因ADIPOQ編碼，由脂肪細(xì)胞分泌，與胰島素抵抗密切相關(guān)[20]。對于健康孕婦，血漿脂聯(lián)素的水平隨著孕周增加出現(xiàn)下降趨勢，與孕期漸進(jìn)性的胰島素敏感性降低的現(xiàn)象一致,而在GDM患者中，脂聯(lián)素水平下降更加明顯，這與ADIPOQ基因轉(zhuǎn)錄編碼活性降低緊密相關(guān)[13]。GDM對嬰兒和產(chǎn)婦危害極大，因此早期篩查顯得尤為重要。近年來，ADIPOQ基因多態(tài)性與GDM之間關(guān)系已得到廣泛關(guān)注，其中+276G/T位點(diǎn)基因多態(tài)性與脂聯(lián)素水平以及GDM發(fā)生發(fā)展存在一定關(guān)系，但是結(jié)果不盡相同。

本次研究共納入11篇文獻(xiàn)，對照組和觀察組人數(shù)分別為1551例和1429例，5個(gè)模型結(jié)果顯示ADIPOQ(rs1501299)基因多態(tài)性發(fā)生與GDM不存在相關(guān)性，與張展等[21]報(bào)道結(jié)果一致。按照基因分型方法和種族進(jìn)行亞組分析，均未發(fā)現(xiàn)明顯差異。對納入的11篇文獻(xiàn)進(jìn)行H-W平衡檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)華沛旻等[14]報(bào)道文獻(xiàn)不符合W-H平衡定律，剔除該文獻(xiàn)后重新計(jì)算合并效應(yīng)量，5種模型結(jié)果均無明顯改變，說明本研究結(jié)果穩(wěn)定。通過Begg秩相關(guān)法和Egger線性回歸法檢測發(fā)表偏倚，5種模型漏斗圖均對稱(P>0.05)，不存在發(fā)表偏倚，結(jié)果可靠。本次研究尚有不足：樣本量小，研究人群局限于中國、保加利亞和波蘭，各地區(qū)生活環(huán)境、飲食習(xí)慣、生活方式以及年齡等信息無法獲取，對結(jié)果可能產(chǎn)生影響。

綜上所述，ADIPOQ(rs1501299)基因多態(tài)性與GDM可能不存在相關(guān)性。ADIPOQ基因多態(tài)性與GDM的關(guān)系還有待擴(kuò)大樣本量深入研究，以便更好治療GDM，促進(jìn)嬰兒和孕產(chǎn)婦健康。