李聰 孔令聰 胡聯(lián)亭 袁海云 任赟 趙翰鵬 王艷陳炫卉 劉華章 況宇 梁會營 余洪華 楊小紅

1華南理工大學醫(yī)學院（廣州 510006）；2廣東省人民醫(yī)院，廣東省醫(yī)學科學院，廣東省眼病防治研究所眼科（廣州 510080）；3廣東省人民醫(yī)院，廣東省醫(yī)學科學院醫(yī)學大數據中心（廣州 510080）；4廣東省人民醫(yī)院，廣東省醫(yī)學科學院，廣東省心血管病研究所心外科，廣東省華南結構性心臟病重點實驗室（廣州 510080）；5汕頭大學醫(yī)學院（廣東汕頭 515041）；6南方醫(yī)科大學（廣州 510000）

先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD）是最常見的先天性畸形，全球約1%的活產兒受其影響，每年約有26 萬名患兒因CHD 死亡［1］。在我國，每年新增CHD 患者可高達15～20 萬［2］，給患者家庭及社會帶來嚴重的負擔。隨著手術及圍術期監(jiān)護技術的進步，CHD 生存率有了顯著提高，但圍術期不良結局事件仍是增加醫(yī)療費用和術后死亡風險的重要原因［3］。因此術前開展CHD 圍術期轉歸預測對制定醫(yī)療策略、優(yōu)化資源配置及提高醫(yī)療質量有重要意義。然而，傳統(tǒng)的CHD 轉歸評估系統(tǒng)需依賴大量的臨床個體數據且應用復雜［4］，目前尚缺乏便捷有效的圍術期轉歸評估方法。

眼底作為人體唯一可直視的活體血管窗口，是觀察全身微循環(huán)的重要媒介。光學相干斷層掃描血管成像（OCTA）不僅能夠無創(chuàng)高分辨率地成像眼底不同分層的血管情況，而且能夠便捷地觀察到毛細血管級別的微血管調節(jié)，已被廣泛證實與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關［5］。早期研究顯示，微循環(huán)灌注不足與CHD 術后并發(fā)癥的發(fā)生密切相關［6-7］，提示微循環(huán)監(jiān)測在CHD 轉歸預測中的重要價值。前期研究中［8-9］已利用OCTA 發(fā)現，CHD 患者眼底微循環(huán)灌注不良與全身缺氧程度密切相關，并且CHD 術前眼底微循環(huán)低灌注與體外循環(huán)時間及術后住院時間的延長具有顯著相關性。因此，基于OCTA 的無創(chuàng)便捷眼底檢查方式有望成為評估CHD 圍術期轉歸的新途徑。

近幾年，人工智能在眼底影像數據的挖掘和應用發(fā)展迅速［10-11］，在識別全身病相關眼底影像改變領域具有極大的潛力，但既往研究主要集中在眼底二維成像模式，關于OCTA 的研究較少。本研究首次利用術前OCTA 圖像聯(lián)合人工智能構建CHD 圍術期轉歸預測模型，以探究基于OCTA 圖像的智能模型在CHD 轉歸預測中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為前瞻性研究，遵循赫爾辛基宣言，收集患者資料前均簽署紙質知情同意書，在廣東省人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會監(jiān)督下開展（倫理編號：GDREC2018148H（R1））。收集2017年5月至2021年5月擬于我院行CHD 矯正手術患者的臨床資料和術前OCTA 圖像。隨訪收集患者圍術期失血量、術后死亡、早期并發(fā)癥及術后住院時間等轉歸相關資料。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）術前經超聲心動圖或心血管造影等確診為CHD；（2）擬行體外循環(huán)心臟矯正術；（3）全身條件可配合眼科檢查。排除標準：（1）眼內壓＞21 mmHg；（2）青光眼、視網膜疾病或其他眼底疾病病史；（3）眼內手術史；（4）其他先天性疾病病史；（5）高血壓、糖尿病、腦卒中或血液系統(tǒng)疾病等全身病史。

1.3 OCTA 圖像的獲取與標注 每位患者均在術前行雙眼OCTA 檢查（RTVue-XR avanti；optovue，fremont，CA，USA），掃描模式選擇為以黃斑中心凹為中心掃描的黃斑6×6 mm2高清掃描模式及以視盤為中心掃描的視盤4.5 × 4.5 mm2高清掃描模式。OCTA 圖像排除標準：（1）圖像質量指數＜6；（2）殘余偽影；（3）分層錯誤；（4）缺失任意一層圖像；（5）合并眼部病變。

根據有無發(fā)生圍術期不良轉歸進行OCTA 圖像的標注。主要結局是術后過度失血，定義為術后24 h 內失血量＞75 百分位數。次要結局是圍術期復合不良結局，定義為發(fā)生術后死亡、歐洲胸外科先心數據庫定義的術后早期并發(fā)癥及術后住院時間＞14 d 中的任意一項。

1.4 數據預處理與劃分 選取黃斑和視盤部位的OCTA 圖像，為充分利用眼底OCTA 圖像信息，納入了黃斑和視盤不同分層的圖像，每只眼共有8 張有效OCTA 圖像，其圖像大小均為400×400 像素。同一眼的8 張OCTA 圖像被順序疊加在一起，共同組成一張8 通道的圖像。

將入組的CHD 患者按照4∶1 的比例，隨機劃分成訓練集和測試集，劃分過程中最大程度的保證陽性和陰性樣本的占比在訓練集和測試集中保持一致。由于訓練數據樣本量較少且存在數據不均衡問題，故使用兩階段數據增強來擴充訓練集樣本量，同時平衡陽性和陰性樣本的占比。

第一階段使用50%概率的上下翻轉以及左右翻轉等經典數據增強技術對陽性樣本進行擴充，使陽性樣本量與陰性的樣本量大致平衡。第二階段使用拼接增強對訓練集進行擴充［12］，使訓練集中的陽性樣本量達到13 144 256（2363），陰性樣本量達到11 697 083（2273），合計24 841 339，其可以保證對深度學習模型參數進行充分的優(yōu)化更新。同時，為了將測試集中OCTA 圖像的通道數與訓練集統(tǒng)一，測試集中的圖像在深度方向上被重復疊加3 次。

1.5 基于OCTA圖像的轉歸預測模型的構建 本研究使用了基于卷積神經網絡的ResNet50 變體來建立模型以處理圖像信息并進行預測（圖1）?；谛g前OCTA 圖像構建兩個預測模型：過度失血預測模型和復合不良結局預測模型。模型中將首層的輸入通道修改為24，以匹配經過數據增強后的OCTA圖像，并以前饋神經網絡代替ResNet50 的全連接層，用于輸出預測結果。其余層保留了ResNet50 的原始結構，并采用遷移學習初始化其參數，減小訓練難度。本實驗使用的深度學習框架是PyTorch，其支持圖形處理器（GPU）運算。用于訓練的GPU為顯卡內存12 GB 的NVIDIA RTX3060。

圖1 基于OCTA 圖像和深度學習的先天性心臟病圍術期轉歸預測模型Fig.1 Perioperative outcome prediction model for congenital heart disease based on OCTA images and deep learning

1.6 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 25.0 軟件分析數據。根據Shapiro-Wilk 檢驗檢測數據的正態(tài)性，符合正態(tài)分布的計量資料表示為均數±標準差，兩組間比較使用獨立樣本t檢驗。計數資料表示為例數和百分數，比較采用χ2檢驗。利用準確率、靈敏度、特異度和受試者工作特性曲線下面積（AUC）評價模型的性能。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基本臨床資料 本研究納入了210 例行體外循環(huán)CHD 矯正術的患者，排除合并眼部疾病的8 例，選擇質量佳且分層正確的眼別的圖像，最終共納入202 例患者369 眼的臨床資料和術前OCTA圖像，其中女119 例，男83 例，年齡5 ～64 歲，平均（26 ± 13）歲。發(fā)生術后過度失血的患者共45 例79 眼（22.3%），發(fā)生圍術期復合不良結局的患者共58例87眼（28.7%）。在202例患者369眼中，153例286 眼用于模型訓練，49 例83 眼用于模型性能評估。在兩個數據集中，有無發(fā)生不良轉歸患者在年齡、性別等基本特征差異均無統(tǒng)計學意義（表1）。

表1 訓練集和測試集受試者的臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of participants in training and test dataset ±s

表1 訓練集和測試集受試者的臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of participants in training and test dataset ±s

訓練集是否發(fā)生術后過度失血是 否t/χ2值P 值是否發(fā)生術后復合不良結局是 否t/χ2值P 值測試集是否發(fā)生術后過度失血是 否t/χ2值P 值是否發(fā)生術后復合不良結局是 否t/χ2值P 值例數34 119 43 110 11 38 15 34眼數（只）59 227 67 219 20 63 22 61年齡（歲）26.68±11.44 25.26±13.88 0.54 0.58 27.12±12.96 25.92±12.15 0.54 0.59 27.36±7.50 26.53±11.18 0.23 0.81 24.60±18.47 24.59±11.42 0.01 0.99性別（女/男，例）21/13 71/48 0.05 0.83 28/15 60/50 1.41 0.23 4/7 23/15 1.16 0.28 7/8 24/10 2.56 0.11

2.2 預測模型的性能評估 基于術前OCTA 圖像和深度學習構建了兩個CHD 圍術期轉歸預測模型并評估了模型性能。其中，術后過度失血預測模型在測試集中的AUC 為0.82，靈敏度為0.90，特異度為0.75，準確率為0.78；圍術期復合不良結局預測模型在測試集中的AUC 為0.81，靈敏度為0.83，特異度為0.80，準確率為0.81。兩個圍術期轉歸預測模型均表現出較為優(yōu)異的預測性能（圖2）。

圖2 人工智能模型預測先天性心臟病圍術期不良轉歸的ROC 曲線Fig.2 ROC curve of intelligent models in prediction of adverse perioperative outcomes of congenital heart disease

3 討論

手術是治療CHD 的主要手段，隨著手術及監(jiān)護技術的改進，CHD 患者的生存率得到了顯著改善，但圍術期不良結局事件的發(fā)生仍是影響患者生存率和生活質量的重要因素。目前，探討一種便捷、精準的CHD 轉歸預測策略，一直是心外科醫(yī)生關注的重點和熱點［13］。微循環(huán)是止凝血、炎癥反應及穩(wěn)態(tài)調節(jié)的重要場所，在心臟手術轉歸中起到重要作用［14］。既往研究顯示早期微循環(huán)的灌注不足可預測術后并發(fā)癥的發(fā)生，并且術后早期微血管反應性的降低與術后過度失血也是密切相關的［15-16］，這提示著術前微循環(huán)的評估可能是建立CHD 手術患者個性化治療策略的有效工具。但目前針對CHD 矯正術的研究較少。

目前，大部分手術轉歸預測模型都是基于回歸模型建立的。既往有研究利用機器學習建立了CHD 轉歸預測模型，但需要結合大量臨床信息，且應用較為復雜，難以進行推廣應用。ZENG 等［17］基于2 308 例CHD 患者手術數據，利用XGBoost 機器學習開發(fā)并驗證了術后并發(fā)癥預測模型，其AUC達到0.82，但該模型中包含體外循環(huán)時間等術中因素，不適于術前進行轉歸預測，臨床醫(yī)生難以根據預測模型制定個性化治療策略。宋曉琪等［18］綜合手術復雜性和年齡、影像及實驗室檢查等術前危險因素，利用機器學習建立CHD 患者術后住院病死率的預測模型，AUC 可達到0.889，但該模型術前因素中實驗室檢查需有創(chuàng)，且需依賴大量的臨床個體數據，仍需進一步探索更為便捷無創(chuàng)的CHD 手術轉歸評估方式。

眼部血管與心臟微循環(huán)具有許多相似的解剖和生理特征，為評估心臟手術患者的全身微循環(huán)提供了一個無創(chuàng)便捷的窗口。既往大量研究已證實眼部微循環(huán)可提供心血管疾病發(fā)生發(fā)展的相關信息并能用于預測未來心血管事件的風險［19-20］。此外，眼底微循環(huán)監(jiān)測手段無創(chuàng)便捷，可用作心血管疾病的新型篩查、診斷和預后工具。利用眼底微循環(huán)監(jiān)測CHD 不良轉歸將具有巨大的應用前景。

近年來，人工智能在眼科圖像及大數據處理方面取得了突破性進展。眼睛作為無創(chuàng)的全身微循環(huán)觀察窗口，現有研究不僅僅關注在眼病本身，更多的是探索眼睛這個窗口在全身疾病中的應用價值。但現有的眼科人工智能研究主要集中在眼底照相等二維成像技術，其中包含的血管信息十分有限，并且眼底照相成像的主要是眼底較大血管級別，無法提供全面的微循環(huán)信息。本研究所使用的OCTA 是一種新型的無創(chuàng)微循環(huán)監(jiān)測工具，可快速重建眼部血管的三維結構且無需注射造影劑，現已廣泛用于心腦血管疾病的微循環(huán)監(jiān)測［21］。本研究利用術前OCTA 圖像和深度學習建立的轉歸預測模型，可高效預測CHD 患者的圍術期不良轉歸，利用單一眼底圖像的AUC 即可達到0.82，為CHD 轉歸預測提供了新思路。利用該模型可輔助提升心外科醫(yī)生對術后轉歸不良的高風險患者的早期識別和篩選能力，從而在術前對高風險患者進行針對性的干預，降低圍術期不良事件的發(fā)生，極大改善患者的預后。

基于微循環(huán)與心臟手術預后的強相關性及本課題組前期利用OCTA 觀察CHD 患者視網膜微循環(huán)的研究結果，本研究創(chuàng)新性地結合術前OCTA圖像和人工智能技術建立了CHD 圍術期轉歸預測模型，為CHD 圍術期轉歸評估提供了新思路和新方法。但本研究也存在一定的局限性：首先，由于CHD 患病率較低且OCTA 是一種相對較新的眼科成像技術，本研究入組的CHD 患者樣本量較小，雖然本研究采用數據增強等技術進行了數據擴增，但仍需擴大樣本量進行進一步的研究。其次，本研究的陽性樣本相對較少，高敏感度是預測樣本不均任務中最需要的特性之一，預測模型均具有較高的敏感度，因此避免了模型因樣本不均而忽略陽性樣本的問題。此外，本研究建立的模型的預測性能相對既往研究較低，但是本研究模型輸入的僅僅是單一眼底圖像，而既往的模型輸入的是大量臨床個體數據，未來在本模型中加入一些臨床易得的指標將有望提高模型的預測性能。最后，本研究建立的預測模型未經過獨立外部測試集進行驗證，將在后續(xù)研究中進行多中心的外部驗證證實模型穩(wěn)定性和效能，同時也將收集不同機型的OCTA 圖像，提升模型泛化能力和臨床普適性。

綜上所述，基于術前OCTA 圖像和深度學習建立的CHD 圍術期轉歸智能預測模型可達到較好的預測性能，有望用于輔助CHD 患者的診療實踐。但目前研究只是單中心、小樣本的研究，未來仍需要擴大樣本量并進行外部驗證進一步驗證模型的跨醫(yī)療機構、跨人群的泛化能力。