周云 于愛軍 吳宇辰 徐祥劍 劉芳

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見的三大惡性腫瘤之一，其死亡率居?jì)D科惡性腫瘤之首[1]。近年來，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和婦女生育率的降低，卵巢癌的臨床發(fā)病率呈逐年上升趨勢[2]。卵巢癌發(fā)病隱匿，早期癥狀不明顯且與卵巢良性疾病較難鑒別，大部分患者在就診時(shí)已為晚期，錯(cuò)過了最佳治療時(shí)機(jī)，5年生存率僅為30%[3]。CA125是目前臨床上廣泛應(yīng)用的腫瘤標(biāo)志物，對卵巢癌的診斷靈敏度高達(dá)0.9[1，4]。然而，CA125在不少婦科良性疾病患者中也會(huì)升高[5]，如子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎、卵巢良性腫瘤等，因此CA125水平并不能準(zhǔn)確鑒別卵巢良、惡性病變。人附睪蛋白4（human epididymis protein 4,HE4）是一種新型的腫瘤標(biāo)志物，有研究發(fā)現(xiàn)，HE4鑒別診斷卵巢良、惡性疾病的價(jià)值優(yōu)于CA125[6-7]。卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型（risk of ovarian malignancy algorithm,ROMA）是近年來提出的，是結(jié)合患者的月經(jīng)狀態(tài)，通過血清CA125和HE4水平計(jì)算得出，推薦用于卵巢惡性病變的風(fēng)險(xiǎn)評估[8]。本研究旨在探討血清HE4水平及ROMA指數(shù)在鑒別診斷CA125水平升高的卵巢良、惡性腫瘤中的價(jià)值，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2020年6月至2021年6月浙江省腫瘤醫(yī)院婦瘤外科首診手術(shù)治療的卵巢惡性腫瘤患者97例（惡性組），年齡14～81歲，中位年齡49歲；絕經(jīng)前35例，絕經(jīng)后62例；漿液性腺癌73例，黏液性腺癌11例，子宮內(nèi)膜樣腺癌9例，癌肉瘤2例，鱗狀細(xì)胞癌1例，透明細(xì)胞腺癌1例；臨床分期：Ⅰ期32例，Ⅱ期13例，Ⅲ期32例，Ⅳ期20例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均為初診病例，在入院前無任何治療；（2）所有患者在入院后均行手術(shù)治療且術(shù)后病理檢查診斷為卵巢惡性腫瘤；（3）有完整的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者在外院已行新輔助化療或局切術(shù)；（2）患者既往有其他臟器惡性腫瘤病史；（3）妊娠期或哺乳期婦女；（4）患者的臨床資料不完整。另選浙江省腫瘤醫(yī)院同期住院治療的卵巢良性腫瘤61例（良性組），年齡20～83歲，中位年齡53歲；絕經(jīng)前34例，絕經(jīng)后27例；卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫23例，卵巢黏液性囊腺瘤14例，卵巢囊性成熟性畸胎瘤13例，卵巢漿液性囊腺瘤8例，卵巢卵泡膜細(xì)胞瘤3例。兩組患者年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)浙江省腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批件號：IRB-2021-350號），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集 所有患者均于手術(shù)前采集清晨空腹靜脈血4 ml，于室溫靜置30 min，3 000 r/min離心10 min后分離血清，避免脂濁和溶血。

1.2.2 血清CA125及HE4水平的檢測 血清CA125水平采用化學(xué)發(fā)光法檢測（雅培公司生產(chǎn)的i4000化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，試劑盒為雅培公司的專用配套產(chǎn)品，批號：24020M800）。血清HE4水平采用電化學(xué)發(fā)光法檢測（羅氏公司生產(chǎn)的e602電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，試劑盒為羅氏公司的專用配套產(chǎn)品，批號：47818801），嚴(yán)格按照儀器及其配套試劑盒的說明書操作。本研究根據(jù)試劑盒提供的參考范圍設(shè)定CA125＞35 U/ml、HE4＞140 pmol/L為陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3 ROMA指數(shù)的計(jì)算 根據(jù)患者的月經(jīng)狀態(tài)，將治療前的CA125和HE4檢測結(jié)果導(dǎo)入公式計(jì)算ROMA指數(shù)值。參照文獻(xiàn)[9]，判定絕經(jīng)前ROMA指數(shù)臨界值為11.4%，絕經(jīng)后ROMA指數(shù)臨界值為29.9%，超出臨界值判定為陽性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。采用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)的正態(tài)性檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用ROC曲線確定血清HE4水平和ROMA指數(shù)診斷CA125陽性的卵巢惡性腫瘤的AUC。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清CA125和HE4水平及ROMA指數(shù)的比較 與良性組相比，惡性組的血清CA125和HE4水平及ROMA指數(shù)均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.01），見表1。

表1 兩組患者血清CA125和HE4水平及ROMA指數(shù)的比較

2.2 兩組患者血清CA125和HE4水平及ROMA指數(shù)的陽性率比較 惡性組的血清CA125和HE4水平及ROMA指數(shù)的陽性率均明顯高于良性組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），見表2。

表2 兩組患者血清CA125和HE4水平及ROMA指數(shù)的陽性率比較[例（%）]

2.3 血清CA125陽性的卵巢良、惡性腫瘤患者的血清HE4和ROMA指數(shù)比較 14例CA125陽性的良性組患者血清HE4水平均為陰性，ROMA指數(shù)陽性率為42.9%；83例CA125陽性的惡性組患者血清HE4水平和ROMA指數(shù)的陽性率分別為73.5%和95.2%。同時(shí)，血清CA125陽性的惡性組血清HE4水平和ROMA指數(shù)明顯高于良性組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），見表3。

表3 血清CA125陽性的卵巢良、惡性腫瘤患者的血清HE4和ROMA指數(shù)比較

2.4 CA125陽性患者血清HE4水平和ROMA指數(shù)診斷卵巢惡性腫瘤的價(jià)值 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CA125陽性時(shí)，血清HE4診斷卵巢惡性腫瘤的AUC為0.941（95%CI：0.895～0.988），見表4、圖1。CA125 陽性患者的 ROMA指數(shù)診斷卵巢惡性腫瘤的AUC分別為絕經(jīng)前0.897（95%CI：0.793～1.000）、絕經(jīng)后 0.937（95%CI：0.872～1.000），見表4、圖2、3。

表4 CA125陽性患者血清HE4和ROMA指數(shù)診斷卵巢惡性腫瘤的價(jià)值

圖1 CA125陽性時(shí)血清HE4水平診斷卵巢惡性腫瘤的ROC曲線

圖2 CA125陽性時(shí)ROMA指數(shù)診斷絕經(jīng)前卵巢惡性腫瘤的ROC曲線

3 討論

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多因素的復(fù)雜過程。近年來，血清腫瘤標(biāo)志物的檢測廣泛開展，在惡性腫瘤的早期診斷、病情評估、療效評價(jià)、預(yù)后判斷及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測中具有一定的臨床價(jià)值。CA125來源于胚胎發(fā)育期體腔上皮細(xì)胞，常用于上皮性卵巢癌的篩查，但在許多卵巢良性疾病中血清CA125也會(huì)升高。Moore等[10]分析了166例卵巢良性腫瘤患者的血清生物標(biāo)志物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大多數(shù)子宮內(nèi)膜異位癥患者和部分盆腔炎患者血清CA125水平也會(huì)升高，且升高的程度與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；Huhtinen等[11]研究也發(fā)現(xiàn)，卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者血清CA125水平存在不同程度的升高。說明血清CA125對卵巢癌的診斷特異度并不理想。本研究結(jié)果顯示，61例卵巢良性疾病患者中有14例出現(xiàn)了血清CA125陽性，假陽性率達(dá)到了23.0%（14/61），與謝服役等[12]結(jié)論相似。這表明，僅根據(jù)血清CA125不能準(zhǔn)確的鑒別卵巢腫瘤的良、惡性，CA125并非診斷卵巢惡性腫瘤的最佳標(biāo)志物。

HE4是新型的腫瘤標(biāo)志物，近年來大量的研究發(fā)現(xiàn)[13-15]，HE4在多種惡性腫瘤如漿液性卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、肺腺癌、食管癌等患者中呈高表達(dá)。多項(xiàng)臨床研究顯示，HE4用于卵巢癌診斷的價(jià)值優(yōu)于CA125[16-18]。Li等[19]研究發(fā)現(xiàn)，血清 HE4在 CA125升高的卵巢良性疾病中的陽性率僅為10.5%，且在23例CA125＞400 U/ml的卵巢良性疾病中僅4例出現(xiàn)HE4陽性表達(dá)。而本研究結(jié)果顯示，14例CA125陽性的卵巢良性腫瘤患者血清HE4水平均陰性。ROC曲線分析顯示，在CA125水平陽性的卵巢腫瘤患者中，血清HE4診斷卵巢惡性腫瘤的 AUC 為 0.941（95%CI：0.895～0.988）。這說明血清HE4在鑒別CA125陽性的卵巢良、惡性疾病中具有很好的臨床價(jià)值。

圖3 CA125 陽性時(shí)ROMA 指數(shù)診斷絕經(jīng)后卵巢惡性腫瘤的ROC曲線

ROMA指數(shù)是考慮了患者的月經(jīng)狀態(tài)，將血清CA125和HE4水平通過特定公式計(jì)算得到，主要用于卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)評估[20]。本研究結(jié)果顯示，無論CA125是否陽性，惡性組的ROMA指數(shù)和陽性率均顯著高于良性組。ROC曲線顯示，CA125水平陽性的卵巢腫瘤患者ROMA指數(shù)也具有較好的診斷價(jià)值，絕經(jīng)前、后AUC值分別為0.897和 0.937，由此可見，ROMA指數(shù)在絕經(jīng)后CA125水平陽性的卵巢腫瘤患者中優(yōu)于HE4，但在絕經(jīng)前的患者中不如HE4。因此，對于CA125水平升高的卵巢腫瘤患者，筆者推薦聯(lián)合應(yīng)用血清HE4以及ROMA指數(shù)，尤其是對絕經(jīng)前患者。

綜上所述，HE4和ROMA指數(shù)對卵巢良、惡性腫瘤鑒別診斷的價(jià)值優(yōu)于血清CA125，尤其是在鑒別CA125陽性的卵巢疾病時(shí)，更具臨床價(jià)值，值得推廣。