高貝貝 黃子慧 高璐玨 王裕玲 洪練青

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院瘰疬科，江蘇南京,210014

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫病。RA患者大多數(shù)存在自身免疫功能障礙，內(nèi)環(huán)境失穩(wěn)，且治療方案中常包括糖皮質(zhì)激素等降低患者免疫力的藥物，致使RA患者在接觸結(jié)核桿菌時，感染風(fēng)險顯著提高。RA合并肺外結(jié)核起病隱匿，缺乏特異性表現(xiàn)，在臨床上容易漏診。我科診治1例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并皮膚結(jié)核伴破潰的患者，現(xiàn)報道如下。

臨床資料患者，女，64歲，因雙側(cè)前臂、手背紅腫破潰流膿8個月來診?；颊?016年8月無明顯誘因出現(xiàn)雙側(cè)前臂，手背疼痛，右食指指腹出現(xiàn)水皰，有觸痛，自行刺破后擠壓數(shù)天，隨后出現(xiàn)右手背及腕關(guān)節(jié)疼痛，皮溫升高，間斷性抗感染處理后，癥狀改善不明顯，左側(cè)前臂、左手背，紅腫疼痛漸行性加重，腕關(guān)節(jié)活動不便，同時發(fā)現(xiàn)右手指腹處膿腫形成，破潰流膿，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診。實驗室檢查：ANA：核均質(zhì)型為1∶320、抗CCP抗體:288.6 RU/mL，考慮類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，予甲強龍、白芍總苷、地塞米松等藥物治療后，手背腕關(guān)節(jié)處疼痛緩解，兩側(cè)手前臂、手背處相繼出現(xiàn)多處膿腫，破潰后形成竇道，膿液清稀，創(chuàng)面經(jīng)久不愈，伴有午后低熱，神疲乏力，消瘦。為求對創(chuàng)面的進一步治療，遂至我科就診。入院后予膿液培養(yǎng)及創(chuàng)面組織病理學(xué)檢查。既往8年前因心律失常予心臟起搏器植入術(shù)。

體格檢查：生命體征平穩(wěn)，心肺腹未及明顯陽性體征，雙側(cè)手指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)變形明顯，活動受限。雙側(cè)前臂、手背見十余處皮下膿腫，部分破潰，范圍較大者約6 cm×5 cm，較小者約2 cm×3 cm，創(chuàng)面肉芽蒼白水腫，膿液稀薄無異味，部分膿腫之間可探及竇道相通，創(chuàng)周皮色暗紅，輕壓痛(圖1a、1b)。

圖1 1a、1b:雙上肢前臂、手背可見潰瘍，邊緣隆起，膿液清稀

實驗室檢查：血凝五項示纖維蛋白原：4.96 g/L；D-二聚體：6.20 mg/L；血沉：92.00 mm/h；生化：超敏C反應(yīng)蛋白：19.44 mg/L；血常規(guī)：中性粒細(xì)胞%：76.3%，血紅蛋白：109 g/L。尿常規(guī)、糞常規(guī)、病毒指標(biāo)均正常。結(jié)核菌素純蛋白衍生物(PPD)試驗強陽性，T細(xì)胞斑點(T-SPOT)試驗強陽性。膿液培養(yǎng)，找見抗酸桿菌，考慮結(jié)核(圖2)。

圖2 圖示箭頭所指為抗酸桿菌 圖3 3a:皮下上皮樣肉芽腫伴壞死(HE, ×40)；3b:皮下上皮樣肉芽腫伴壞死，壞死周圍類上皮細(xì)胞呈柵欄狀排列(HE, ×100)；3c:上皮樣肉芽腫伴朗罕氏巨細(xì)胞反應(yīng)(HE, ×200)

皮損組織病理檢查：送檢組織被覆鱗狀上皮，部分區(qū)伴急慢性炎細(xì)胞浸潤，表面有壞死滲出物，為炎癥性病變，壞死滲出物內(nèi)查見抗酸染色陽性菌，考慮結(jié)核(圖3a～3c)。

診斷：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，雙側(cè)前臂皮膚結(jié)核伴感染。治療：利福平0.45 g靜滴日1次，阿莫西林克拉維酸鉀1.2g靜滴每8h 1次，異煙肼0.3 g日1次，乙胺丁醇0.75 g日1次，吡嗪酰胺0.5 g日1次，雙環(huán)醇25 mg日3次；中藥化腐清創(chuàng)術(shù)換藥治療，并囑患者按原先劑量繼續(xù)服用甲強龍,白芍總苷膠囊。治療2個月后，兩手臂、手背病灶愈合，無腫脹，肢體活動輕度受限(圖4a、4b)。

圖4 4a、4b: 雙上肢前臂、手背創(chuàng)面愈合良好，無分泌物滲出

討論類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥、關(guān)節(jié)的進行性破壞為特征的自身免疫疾病。其患病人數(shù)約占世界總?cè)丝诘?1.0%，覆蓋所有年齡的人群：女性多見于45～54歲的中老年，男性的發(fā)病率則隨年齡而上升，男女性患本病的比例約為 1∶3[1]。RA的患者因其免疫系統(tǒng)的特殊脆弱性，結(jié)核常作為其并發(fā)癥而存在。

目前國內(nèi)外關(guān)于RA的患者使用糖皮質(zhì)激素以后合并肺外結(jié)核的相關(guān)文獻較少，皮膚結(jié)核更為罕見。從國外的文獻來看，僅有Faghihi于2002年報道過一例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并皮膚結(jié)核的病例[2]。 合并的其他肺外結(jié)核例如結(jié)核性腦膜炎[3]，腋窩結(jié)核[4]，結(jié)核性心包炎[5]，腸結(jié)核[6]，關(guān)節(jié)結(jié)核[7,8]等僅有6例。這些患者在確診合并結(jié)核感染后，多使用抗結(jié)核藥物治療，少數(shù)患者采用藥物加手術(shù)治療，大部分患者預(yù)后良好， 1例死亡[8]。從國內(nèi)的文獻來看，目前的報道多以風(fēng)濕免疫疾病為大樣本統(tǒng)計， 359例風(fēng)濕免疫疾病使用糖皮質(zhì)激素并發(fā)結(jié)核的患者中，僅有40例是肺外結(jié)核，且具體部位不詳，其中RA的患者169例，占比47.08%[9-13]。

本文是一個類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并皮膚結(jié)核伴破潰的案例，初期以單純性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎進行治療時，僅右手食指指腹形成膿腫，在使用抗風(fēng)濕藥物及地塞米松治療以后，雙側(cè)前臂、手背破潰流膿，形成竇道，是使用糖皮質(zhì)激素以后導(dǎo)致皮膚結(jié)核感染加重的病例，在臨床上較為罕見。若能在疾病初期通過結(jié)核篩查，發(fā)現(xiàn)RA患者有潛伏性肺結(jié)核或合并結(jié)核感染的風(fēng)險，在治療RA的時候就可以通過控制糖皮質(zhì)激素的用量以及針對結(jié)核病進行藥物干預(yù)，從而避免在治療RA的過程中誘發(fā)結(jié)核或加重結(jié)核。同時，隨著RA的發(fā)病率逐年上升，醫(yī)師在臨床上使用藥物治療RA時，也需警惕結(jié)核病的發(fā)生或合并結(jié)核感染加重，例如本文中出現(xiàn)的皮膚多發(fā)性潰瘍，在臨床上需引起重視，提高醫(yī)者對結(jié)核病的關(guān)注度。

結(jié)核是一種細(xì)菌感染性疾病，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者對結(jié)核的易感性，一部分歸因于內(nèi)在疾病的免疫失調(diào)，另一部分歸因于免疫抑制治療[14]。其內(nèi)在疾病的免疫失調(diào)主要是自身免疫耐受性受損、B細(xì)胞活化異常和T細(xì)胞反應(yīng)異常等，使患者的自身免疫功能及免疫系統(tǒng)受損。同時，在其治療藥物例如糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物靶向制劑等的長期作用下，患者的免疫系統(tǒng)受到抑制，導(dǎo)致其自身特異和非特異功能均下降，大大增加了機會感染、陳舊性結(jié)核復(fù)發(fā)或已感染的結(jié)核病爆發(fā)的幾率[15]。有研究表明，RA的患者，患結(jié)核病的風(fēng)險是非類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎人群的3.2倍[16]。

糖皮質(zhì)激素誘發(fā)或加重結(jié)核病主要是通過能抑制白介素-1、白介素-2、白介素-3(T細(xì)胞生長因子)、白介素-6、白介素-8(趨化因子)的產(chǎn)生，來抑制巨噬細(xì)胞對結(jié)核分枝桿菌的吞噬和清除能力，促進結(jié)核分枝桿菌的代謝和繁殖，加速淋巴細(xì)胞的破壞和分解。同時，糖皮質(zhì)激素可引起全身代謝紊亂而影響機體的免疫功能，從而導(dǎo)致結(jié)核病變[17]。Matthew等的臨床研究發(fā)現(xiàn)接受糖皮質(zhì)激素治療風(fēng)濕性疾病的患者中結(jié)核發(fā)病率為0～13.8%，和各個國家中結(jié)核病的發(fā)病率相關(guān)[18]。

RA的患者在使用抗風(fēng)濕藥物治療的時候，最需警惕內(nèi)源性結(jié)核病的蔓延。內(nèi)源性的感染可由自身的肺結(jié)核、淋巴結(jié)核等結(jié)核病灶直接蔓延到附近皮膚或通過淋巴管、血性轉(zhuǎn)移至身體其他部位[19]。大多數(shù)結(jié)核感染患者體內(nèi)的結(jié)核桿菌處于休眠狀態(tài)，細(xì)菌活性持續(xù)存在，但因其受到免疫控制，并沒有出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀，但當(dāng)免疫能力低下的時候，結(jié)核桿菌就能重新侵犯機體，進而發(fā)展成活動性肺結(jié)核[20]。

我國是一個結(jié)核病高發(fā)的國家，大多數(shù)人以隱性攜帶者的形式存在。RA合并結(jié)核感染的患者，初期癥狀多不明顯，容易漏診，臨床上在使用抗風(fēng)濕藥物之前，需對患者進行結(jié)核篩查。目前國內(nèi)外用于診斷潛伏性結(jié)核的方法主要有結(jié)核菌素試驗和 γ-干擾素釋放試驗[21]，通過嚴(yán)格篩查和積極預(yù)防，降低其發(fā)展成播散性結(jié)核病的風(fēng)險。而對于已經(jīng)爆發(fā)結(jié)核感染的患者，則需進行規(guī)范化的治療，控制結(jié)核病的發(fā)展，改善其預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量。