游紫夢(mèng) 劉宏杰 楊禮鳳 閆 薇

四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚性病科，成都，610041

臨床資料患者，男，38歲。因“頭皮、腋下紅斑鱗屑，指甲、趾甲增厚變色1年余”就診。1年余前無明顯誘因患者頭皮出現(xiàn)紅斑，上可見銀白色鱗屑，皮損逐漸擴(kuò)展至雙腋下，無發(fā)熱、水皰、膿皰、關(guān)節(jié)腫痛等不適。未予特殊診治。后指甲、趾甲逐漸出現(xiàn)增厚變色，于我院診斷為銀屑病。先后予“復(fù)方甘草酸苷片口服、0.1%他克莫司軟膏外用、曲安奈德益康唑乳膏外用”等治療，部分紅斑顏色變淡，鱗屑減少，指甲及趾甲改變無明顯緩解?；颊咭虼水a(chǎn)生嚴(yán)重心理障礙及社交障礙，影響正常工作及社交。皮膚科查體：頭皮、雙側(cè)腋下可見大小不一紅斑，部分紅斑上可見細(xì)小鱗屑(圖1)；雙手第一指、第二指、第四指指甲，右第三指、第五指指甲遠(yuǎn)端甲分離、甲下角化過度，部分甲面呈黃色，部分區(qū)域可見點(diǎn)狀凹陷(圖2)。銀屑病皮損面積及嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)3.2，受累體表面積(BSA)3%，皮膚科生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)12；甲銀屑病嚴(yán)重程度指數(shù)(NAPSI)[1]51，奈梅亨甲銀屑病活動(dòng)度指數(shù)(N-NAIL)[2]54。輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功、胸部CT、結(jié)核感染T細(xì)胞γ干擾素釋放試驗(yàn)(TB-IGRA)、梅毒、乙肝標(biāo)志物、丙肝、HIV、心電圖、腹部彩超均無明顯異常。

按中國銀屑病指南標(biāo)準(zhǔn)[3]患者皮損為中度(PASI 3.2，BSA 3%)，甲受累嚴(yán)重影響患者生活，無法正常工作社交，因此產(chǎn)生一定程度的抑郁情緒(DLQI 12)，有急切改善甲銀屑病、提高生活質(zhì)量的需求。完善生物制劑篩查無禁忌后，予司庫奇尤單抗治療，分別在第0、1、2、3、4周皮下注射300 mg，隨后每4周皮下注射300 mg。

患者皮損消退迅速，10天后頭皮及雙腋下紅斑大部分消退(PASI 75)，1個(gè)月后紅斑進(jìn)一步消退(PASI 90)，2月后紅斑完全消退(PASI 100)(圖1)。

圖1 治療前后患者皮損變化

治療前患者指甲NAPSI和N-NAIL評(píng)分分別為31和29，趾甲NAPSI和N-NAIL評(píng)分分別為20和25，NAPSI和N-NAIL總分分別為51和54(圖2)。治療1個(gè)月后指甲稍有改善，評(píng)分降低小于10%(圖2、3)；治療2個(gè)月后肉眼觀察甲銀屑病改善明顯(圖2)，指甲改善較趾甲更為明顯，指甲評(píng)分降低約40%(圖3a)，趾甲NAPSI和N-NAIL評(píng)分分別降低15%和28%(圖3b)，總體評(píng)分降低約40%(圖3c)；治療3個(gè)月后甲銀屑病較治療2個(gè)月時(shí)進(jìn)一步改善，指甲評(píng)分降低約50%，趾甲NAPSI和N-NAIL評(píng)分分別降低20%和36%(圖2、3)；治療6個(gè)月后甲銀屑病絕大部分消退(圖2)，指甲評(píng)分降低超過90%(圖3a)，趾甲評(píng)分降低約75%(圖3b)，總體評(píng)分降低85%以上(圖3c)。

圖2 甲銀屑病治療前后變化

3a:指甲評(píng)分；3b:趾甲評(píng)分；3c:指甲和趾甲評(píng)分總和

現(xiàn)患者司庫奇尤單抗治療8個(gè)月，皮損完全消退，甲改變絕大部分消退。隨訪過程中監(jiān)測(cè)血壓血糖正常，血常規(guī)、肝腎功、乙肝、結(jié)核、胸部CT無明顯異常，患者無主觀不適主訴。

討論銀屑病是常見慢性復(fù)發(fā)性疾病，其最常見的臨床表現(xiàn)是多發(fā)性紅斑、銀白色鱗屑[4]。10%到50%的銀屑病患者有甲受累，銀屑病患者一生中甲受累的發(fā)生率可高達(dá)90%[5]。甲銀屑病根據(jù)受累位置的不同而有不同表現(xiàn)，包括點(diǎn)狀凹陷、白甲、甲分離、甲變色、甲下角化過度等[1，2，3]。甲銀屑病不僅影響美觀，還可導(dǎo)致疼痛并影響手部正常功能及活動(dòng)[6]；甲銀屑病是銀屑病性關(guān)節(jié)炎的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[7]。

NAPSI是最常用的評(píng)估甲銀屑病的嚴(yán)重程度的評(píng)分工具[1]。其難以準(zhǔn)確的反映甲銀屑病的臨床治療效果，Klaaseen等提出的N-NAIL評(píng)分工具能較好的反映甲銀屑病的臨床治療效果。本文中同時(shí)使用NAPSI和N-NAIL評(píng)分評(píng)估甲銀屑病嚴(yán)重程度及治療效果[2]。

甲銀屑病的治療方法有限，療效通常不佳，甲板的滲透性較差，藥物常難以到達(dá)甲母質(zhì)；甲銀屑病的異質(zhì)性也影響其治療效果。外用治療(如糖皮質(zhì)激素、維生素D3衍生物)通常難以達(dá)到滿意療效；包括口服維A酸、環(huán)孢素、甲氨蝶呤在內(nèi)的傳統(tǒng)系統(tǒng)治療治療時(shí)間長，起效慢同時(shí)均有一定程度的不良反應(yīng)；近年來臨床中開始嘗試使用生物制劑治療甲銀屑病，包括阿達(dá)木單抗、司庫奇尤單抗、依奇珠單抗等[7，8]。

司庫奇尤單抗是全人源化的單克隆抗體，可選擇性的中和白介素-17A。白介素-17是參與銀屑病發(fā)病的關(guān)鍵細(xì)胞因子之一[9，10]。司庫奇尤單抗對(duì)于中重度銀屑病療效良好，可用于包括掌跖和頭皮等難治性部位的銀屑病的治療[9，11，12]。同時(shí)也可用于甲銀屑病的治療，納入15例患者的研究中發(fā)現(xiàn)司庫奇尤單抗治療6周后NAPSI評(píng)分降低50%，12周后NAPSI分?jǐn)?shù)降低80%[13]。TRANSFIGURE臨床試驗(yàn)中研究者發(fā)現(xiàn)300 mg司庫奇尤單抗治療4、8、12、24周后指甲NAPSI分?jǐn)?shù)分別降低約15%、25%、35%、60%；趾甲在治療4、8、12、24周后NAPSI分別降低約5%、10%、15%、30%[9]。臨床療效隨著治療時(shí)間延長進(jìn)一步增加，至2.5年時(shí)NAPSI評(píng)分改善約70%[10]。使用期間安全性良好，總體不良反應(yīng)發(fā)生率很低[10]。上述研究均表明司庫奇尤單抗用于治療甲銀屑病為安全有效的。

在本文的病例中患者皮損改善快于甲病變改善，治療10天皮損大部分消退(PASI 75)，2個(gè)月后完全消退(PASI 100)，與其他研究中觀察到結(jié)果一致[13]。司庫奇尤單抗治療指甲療效好于趾甲，起效更迅速，與TRANSFIGURE臨床試驗(yàn)中的結(jié)果一致；本病例使用司庫奇尤單抗治療4、8、12、24周后指甲和趾甲改善情況均等于或優(yōu)于臨床試驗(yàn)中相應(yīng)數(shù)據(jù)[9]。治療時(shí)間延長到24周后指甲改善超過90%，趾甲改善約75%，療效滿意。隨訪期間未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)且未見皮損復(fù)發(fā)?；颊咂つw和甲受累明顯好轉(zhuǎn)，抑郁情緒則在病情好轉(zhuǎn)后明顯改善，能正常進(jìn)行工作和社交生活。后續(xù)仍需要持續(xù)對(duì)療效和不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

司庫奇尤單抗用于治療甲銀屑病的臨床研究較少[9，10，13]，TRANSFIGURE臨床試驗(yàn)對(duì)甲銀屑病中的療效和安全性進(jìn)行了較為詳實(shí)的研究，但該項(xiàng)臨床試驗(yàn)未納入中國人群。文獻(xiàn)報(bào)道中仍以司庫奇尤單抗皮下注射常規(guī)療法治療甲損害為主或僅有甲損害的銀屑病。He等[14]在2例甲銀屑病患者中每2周低劑量司庫奇尤單抗甲周注射12周后獲得良好療效。甲周注射給患者帶來的疼痛感和(或)其他不適感的程度會(huì)高于常規(guī)療法所選擇部位(上臂、腹部或大腿)；該報(bào)道納入病例數(shù)目有限，尚不能說明采取甲周局部注射的療效優(yōu)于常規(guī)療法，是否可使用甲周注射替代常規(guī)皮下注射治療甲損害為主的銀屑病患者仍有待進(jìn)一步研究。

本文患者使用司庫奇尤單抗常規(guī)療法治療甲銀屑病，既往國內(nèi)未見類似報(bào)道；該病例中司庫奇尤單抗治療甲銀屑病療效佳，未見明顯不良反應(yīng)。未來需要對(duì)該患者進(jìn)一步隨訪并納入更多患者以對(duì)司庫奇尤單抗在中國甲銀屑病人群中的療效和安全性進(jìn)行研究。TRANSFIGURE臨床試驗(yàn)中150 mg司庫奇尤單抗療效弱于300 mg司庫奇尤單抗，但均有良好療效[9，10]。He等[14]的研究使用低劑量司庫奇尤單抗局部注射治療可降低患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。后續(xù)可在中國患者中探索使用不同劑量和注射方式司庫奇尤單抗進(jìn)行治療，以盡可能減少患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)同時(shí)保證一定的療效和安全性。