茅依玲，汪登斌，王麗君，陳艷，何江波

乳腺癌是一種生物學(xué)特征高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，乳腺癌的雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)、 人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)及細(xì)胞增殖抗原標(biāo)記物Ki-67(antigen identified by monoclonal antibody Ki-67，Ki-67)4種免疫組化指標(biāo)是指導(dǎo)乳腺癌治療及預(yù)測(cè)預(yù)后的重要因素。根據(jù)乳腺成像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(BI-RADS)，乳腺磁共振成像(MRI)應(yīng)常規(guī)報(bào)告背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化(background parenchymal enhancement，BPE)。BPE是指給予對(duì)比劑后正常乳腺實(shí)質(zhì)的增強(qiáng)。目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者探究了BPE水平在乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、保乳術(shù)后切緣評(píng)估、新輔助治療療效以及高危人群療效評(píng)估等方面的預(yù)測(cè)價(jià)值[3-7]。然而，利用BPE水平預(yù)測(cè)乳腺癌分子分型的研究尚少，且結(jié)論不一致。本研究旨在探討乳腺磁共振BPE與乳腺癌分子分型的相關(guān)性，進(jìn)而探究BPE對(duì)乳腺癌分子分型的預(yù)測(cè)價(jià)值。

材料與方法

1.臨床資料

搜集所有2016年10月-2020年6月本院行乳腺手術(shù)或空心針穿刺病例，排除MRI圖像質(zhì)量差、無(wú)免疫組化指標(biāo)、未知絕經(jīng)狀態(tài)及MRI檢查前12個(gè)月內(nèi)使用激素替代或抗激素治療的病例。共搜集符合要求的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌80例?；颊吣挲g范圍27～85歲，平均年齡56.2±12.8歲。

2.MRI檢查技術(shù)

采用德國(guó)Siemens Verio Dot3.0T MRI掃描儀，乳腺檢查專用相控陣線圈采集數(shù)據(jù)?；颊呷「┡P位，將雙乳自然懸垂于線圈內(nèi)，對(duì)雙側(cè)乳腺進(jìn)行MRI平掃及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描。掃描序列與參數(shù)：擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)采用單次激發(fā) Resolve序列，重復(fù)時(shí)間(repetition time,TR)/回波時(shí)間(echo time,TE)為5100 ms/88 ms；翻轉(zhuǎn)角180°。T2WI抑脂序列(T2WI-FS)，TR/TE為3500 ms/54 ms。三維-擾相梯度回波(3D-FLASH)序列，TR/TE為4.47 ms/1.74 ms。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描采用Madred公司生產(chǎn)的MRI自動(dòng)高壓注射器，對(duì)比劑為釓噴替酸葡甲胺注射液(Gd-DTPA)，0.10 mmol/kg體重，流率3.0 mL/s，并用20 mL生理鹽水沖管；分別于注藥前、注藥后55 s、110 s、165 s、220 s、275 s掃描，每期掃描時(shí)間55 s，K0時(shí)間為35 s。

3.圖像分析

由2名接受過(guò)亞專科培訓(xùn)且超過(guò)7年乳腺診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師對(duì)圖像進(jìn)行分級(jí)，如果意見不一致時(shí)，通過(guò)協(xié)商確定。參照美國(guó)放射學(xué)會(huì)乳腺攝影報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(breast imaging reporting and data system,BI-RADS)2013版標(biāo)準(zhǔn)[8]，在增強(qiáng)后第2期減影圖像據(jù)乳腺正常實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度，將乳腺BPE分為a輕微；b輕度；c中度；d顯著4類。當(dāng)患側(cè)乳房的BPE因腫塊過(guò)大或彌漫強(qiáng)化等原因難以準(zhǔn)確判斷時(shí)，本研究采用對(duì)側(cè)乳腺M(fèi)RI BPE代替患病側(cè)乳房BPE，這是鑒于兩個(gè)乳房之間的對(duì)稱性，健康的對(duì)側(cè)乳房可以被認(rèn)為與腫瘤發(fā)生前的同側(cè)乳房相當(dāng)[9]。

4.乳腺癌分子分型標(biāo)準(zhǔn)

所有病例均空心針穿刺或手術(shù)病理證實(shí)，并行免疫組化檢查。陽(yáng)性結(jié)果染色呈棕黃色或棕褐色顆粒，陰性細(xì)胞無(wú)著色，以陽(yáng)性細(xì)胞比例的平均值定義該腫瘤的陽(yáng)性細(xì)胞百分比。ER、PR和Ki-67陽(yáng)性部位在細(xì)胞核，HER-2陽(yáng)性部位在細(xì)胞膜。ER和PR表達(dá)判定標(biāo)準(zhǔn)[10]：當(dāng)≥1%的腫瘤細(xì)胞核呈現(xiàn)不同程度的著色時(shí)，即為陽(yáng)性；當(dāng)<1%的腫瘤細(xì)胞核呈現(xiàn)不同程度的著色或完全無(wú)著色，即為陰性。Ki-67的評(píng)分體系根據(jù)2011年St.Gallen早期乳腺癌國(guó)際專家達(dá)成的共識(shí)[11]，將14%作為Ki-67陽(yáng)性指數(shù)高低的界限值。當(dāng)Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)<14%時(shí)為低表達(dá)，>14%為高表達(dá)[11,12]。HER-2表達(dá)判定標(biāo)準(zhǔn)[13]：(-)：無(wú)染色或≤10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整的、微弱的細(xì)胞膜染色；(+)：>10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整的、微弱的細(xì)胞膜染色；()：>10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整和(或)弱至中等強(qiáng)度的細(xì)胞膜染色或≤10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)強(qiáng)而完整的細(xì)胞膜染色；()：>10%的浸潤(rùn)癌細(xì)胞呈現(xiàn)強(qiáng)而完整的細(xì)胞膜染色。對(duì)于()的病例，行Fisher檢測(cè)，有擴(kuò)增者為陽(yáng)性組，無(wú)擴(kuò)增者為陰性組。將 (-)、(+)、()無(wú)擴(kuò)增定義為陰性組，將()擴(kuò)增、()定義為陽(yáng)性組。

據(jù)患者免疫組化報(bào)告中ER、PR、HER2及Ki-67的表達(dá)情況，按照2013年 St．Gallen國(guó)際乳腺癌會(huì)議制定的共識(shí)[14]，將乳腺癌分為4個(gè)亞型。Luminal A型：ER和(或)PR陽(yáng)性，HER2陰性，Ki-67低表達(dá)；Luminal B型：ER和(或)PR陽(yáng)性，HER2陰性，Ki-67高表達(dá)或ER和(或)PR陽(yáng)性，HER2陽(yáng)性；HER2過(guò)表達(dá)型：HER2陽(yáng)性，ER、PR陰性；三陰型：HER2陰性，ER、PR陰性。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，BPE與乳腺癌患者年齡及絕經(jīng)狀態(tài)間的差異采用Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)。BPE在不同乳腺癌分子分型間的差異采用卡方檢驗(yàn)，當(dāng)1/5以上理論頻數(shù)<5或有一個(gè)理論頻數(shù)<1時(shí)，采用Fish結(jié)果，否則采用Pearson卡方值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.臨床特征及分子分型結(jié)果

本組病例共80例(表1)，均為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，年齡27～85歲，平均年齡56.2±12.8歲，<45歲15例，45～55歲27例，>55歲38例；其中絕經(jīng)前38例，絕經(jīng)后42例；分子分型結(jié)果為L(zhǎng)uminal A 23例，占23/80，Luminal B 30例，占30/80，Her2過(guò)表達(dá)17例，占17/80，三陰性10例，占10/80；其中ER陽(yáng)性53例，占53/80，PR陽(yáng)性43例，占43/80，HER2陽(yáng)性30例，占30/80；Ki67高表達(dá)48例，占48/80。

表1 年 齡、月經(jīng)狀態(tài)、分子分型及免疫組化指標(biāo)

2.BPE與年齡及絕經(jīng)狀態(tài)的相關(guān)性分析

BPE與年齡呈負(fù)相關(guān)，R=-0.258,P=0.021。d型BPE以<55歲患者最多，占8/11，>55歲患者中a型BPE比例最多，占29/38；BPE與絕經(jīng)狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)，R=-0.284，P=0.011，d型BPE患者中多數(shù)為未絕經(jīng)的患者，占8/11，而a型BPE多為絕經(jīng)患者，占13/16(表2)。

表2 BPE與年齡及月經(jīng)狀態(tài)相關(guān)性分析

3.BPE水平在不同乳腺癌分子分型間的差異性分析

23例Luminal A型患者a型BPE最多，占9/23；三陰性患者中c、d型BPE最多，占5/10；Her2過(guò)表達(dá)患者中以d型BPE最少，占1/17。但經(jīng)卡方檢驗(yàn)分析，BPE水平在不同分子分型之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.392。BPE水平與ER、PR、HER2、Ki-67與間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值分別為0.259、0.067、0.138、0.869(表3)。

表3 BPE水平在不同乳腺癌分子分型間的差異性分析

討 論

國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)2020年全球最新癌癥數(shù)據(jù)表明[15]2020年乳腺癌新發(fā)人數(shù)達(dá)226萬(wàn)，成為全球第一大癌癥；而中國(guó)女性乳腺癌新發(fā)病例數(shù)約42萬(wàn)，位居中國(guó)女性癌癥新發(fā)病例首位。由于乳腺癌具有高度異質(zhì)性，相同組織病理學(xué)類型和分期的腫瘤可能具有不同的預(yù)后和治療反應(yīng)，而腫瘤的分子分型是影響患者預(yù)后及治療反應(yīng)的重要因素。MRI因無(wú)創(chuàng)、無(wú)輻射和優(yōu)良的軟組織空間分辨力等優(yōu)勢(shì)，成為乳腺癌術(shù)前診斷、分期、術(shù)后隨訪及治療反應(yīng)評(píng)估的首選影像學(xué)手段。學(xué)者[16]認(rèn)為MRI影像組學(xué)特征與分子標(biāo)記物的表達(dá)具有相關(guān)性。乳腺成像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(BI-RADS)指出乳腺磁共振成像(MRI)應(yīng)常規(guī)報(bào)告BPE，BPE也被認(rèn)為是乳腺癌的一個(gè)危險(xiǎn)因素[14]，但BPE是否能預(yù)測(cè)乳腺癌分子分型結(jié)論不一。

筆者通過(guò)對(duì)80例浸潤(rùn)性乳腺癌患者的研究觀察到Luminal A型患者中a型BPE最多；三陰性患者中BPE呈c、d型者最多；Her2過(guò)表達(dá)患者中以d型BPE最少。尤超等[17]通過(guò)定量分析4種分子分型乳腺癌的BPE從低到高排序：TNBC，HER2陽(yáng)性亞型，Luminal B型，Luminal A型；有學(xué)者提出[18]在Luminal B腫瘤中輕度強(qiáng)化BPE比其他BPE 類型更普遍，在三陰性乳腺癌中顯著強(qiáng)化的BPE比其他類型BPE更常見，而在其他乳腺癌亞型的BPE分布中并不存在如此顯著差異。有學(xué)者[19]通過(guò)90例患者研究表明當(dāng)BPE為b型時(shí)，乳腺癌分子分型為 HR+的概率增加。這與筆者的研究結(jié)果均存在差異，筆者認(rèn)為存在差異的原因，一方面，本研究采用定性方法測(cè)定BPE，不可避免存在一定主觀影響，但既往國(guó)外開展的BPE定性研究發(fā)現(xiàn)不同閱片者通過(guò)專業(yè)的MRI閱片培訓(xùn)，對(duì)BPE定性判讀的一致性可達(dá)到基本一致(Kappa>0.61)[2]；另外不同研究者間樣本數(shù)量不同、分子亞型分配不均也是導(dǎo)致結(jié)果存在差異的原因。

本研究筆者通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析得出BPE在不同分子分型(Luminal A、Luminal B、Her2過(guò)表達(dá)、三陰性)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，暫不能認(rèn)為BPE具有預(yù)測(cè)乳腺癌分子分型的價(jià)值。我們的結(jié)論與李俊[20]結(jié)論相仿，BPE與ER、PR、HER2表達(dá)均無(wú)明顯相關(guān)性。但也有文獻(xiàn)認(rèn)為BPE可作為一種預(yù)后標(biāo)志物，與分子亞型之間可能存在相關(guān)性，特別是在區(qū)分Luminal A型和Luminal B型方面，并且與無(wú)復(fù)發(fā)生存期可能存在關(guān)系[8,21,22]。因此，BPE與乳腺癌分子分型的相關(guān)性仍有待進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果顯示BPE與年齡負(fù)相關(guān)，與患者絕經(jīng)與否差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。絕經(jīng)前和<55歲患者，BPE均顯著高于絕經(jīng)后和>55歲患者，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。絕經(jīng)前女性體內(nèi)雌激素和孕激素隨月經(jīng)周期規(guī)律變化。BPE是給予對(duì)比劑后正常乳腺實(shí)質(zhì)的增強(qiáng)，由于乳腺纖維腺體組織對(duì)激素非常敏感，因此，BPE與婦女的激素活性狀態(tài)有關(guān)，孕酮有絲分裂活性誘導(dǎo)纖維腺體組織增殖，并可增強(qiáng)雌激素作用；雌激素可引起血管舒張，并可通過(guò)其類似組胺的作用增加血管通透性，加速上皮細(xì)胞增殖，這兩種激素作用的結(jié)合導(dǎo)致BPE的升高[8]。絕經(jīng)前女性體內(nèi)雌孕激素水平高于絕經(jīng)后，故絕經(jīng)前女性的BPE相對(duì)更顯著。隨著年齡增長(zhǎng)，體內(nèi)雌、孕激素水平逐漸降低，尤其絕經(jīng)后，上皮細(xì)胞增殖過(guò)程靜止，乳腺腺葉組織退化，BPE逐漸降低。

本研究仍存在一定不足。一方面，本研究樣本量較少，仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量；另一方面，BPE受月經(jīng)狀態(tài)影響，但本組部分未絕經(jīng)患者未在月經(jīng)周期第2周進(jìn)行檢查。

綜上所述，BPE與年齡呈負(fù)相關(guān)，隨著年齡增長(zhǎng)BPE呈逐漸降低趨勢(shì)；絕經(jīng)患者BPE普遍低于未絕經(jīng)患者。BPE與乳腺癌分子分型(Luminal A、Luminal B、Her2過(guò)表達(dá)、三陰性及ER、PR、HER2、Ki-67)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，暫不能認(rèn)為BPE具有預(yù)測(cè)乳腺癌分子分型的價(jià)值。未來(lái)，可通過(guò)增加樣本量，BPE定量研究進(jìn)一步探討B(tài)PE與乳腺癌分子分型的相關(guān)性。