哈 娜 張新建 海 鑫

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是以骨組織量（包括骨礦含量和骨基質(zhì)成分）等比例減少，骨組織的顯微結(jié)構(gòu)發(fā)生退化，最終導(dǎo)致骨強(qiáng)度降低和脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的一種全身骨病，常見于絕經(jīng)后婦女和老年人[1]。隨著我國(guó)人口老齡化日益嚴(yán)重，骨質(zhì)疏松癥已成為嚴(yán)重影響中老年人群健康的慢性疾病之一。骨質(zhì)疏松癥最嚴(yán)重的后果是骨質(zhì)疏松性骨折，不但是老年患者致殘和致死的主要原因之一，同時(shí)亦給其家庭和社會(huì)造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，已成為不容忽視的健康問題。

對(duì)于老年骨質(zhì)疏松癥患者或老年伴低骨量，潛在骨折高風(fēng)險(xiǎn)的人群，建議補(bǔ)充鈣劑和（或）維生素D 作為基礎(chǔ)治療措施之一，同時(shí)與抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行治療[2]。目前，臨床用于治療骨質(zhì)疏松癥的藥物主要有維生素D 及其類似物，如阿法骨化醇和骨化三醇等；骨轉(zhuǎn)換抑制劑包括二膦酸鹽如阿倫膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來膦酸等；選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑如雷洛昔芬和巴多昔芬；完全人源化的IgG2 型單克隆抗體如狄諾塞麥；骨形成促進(jìn)劑包括甲狀旁腺素類似物如特立帕肽。

網(wǎng)狀Meta 分析可以綜合直接比較和間接比較的結(jié)果，對(duì)同一疾病的多種干預(yù)措施進(jìn)行綜合分析，可為臨床提供更為準(zhǔn)確和可靠的循證依據(jù)。本文采用基于貝葉斯框架的網(wǎng)狀Meta 分析方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)不同干預(yù)措施治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的臨床療效，從而為臨床合理用藥提供循證治療方案。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

文獻(xiàn)檢索的英文數(shù)據(jù)庫(kù)包括Pubmed、Embase、Cochrane Library，中文數(shù)據(jù)包括中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索模式，檢索語(yǔ)言為中文和英文，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2021年6月。其中英文檢索的主題詞主要包括Primary Osteoporosis、Postmenopausal Osteoporosis 、 Bisphosphonates 、 Alfacalcidol 、Teriparatide、Denosumab、Raloxifene、Bazedoxifene；中文檢索的主題詞為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，關(guān)鍵詞為雙磷酸鹽、阿法骨化醇、特立帕肽、狄諾塞麥、雷洛昔芬、巴多昔芬。文獻(xiàn)限定為“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized clinical trial, RCT）”及“骨折發(fā)生危險(xiǎn)（risk of fracture）”相關(guān)領(lǐng)域文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）研究類型：比較不同干預(yù)措施預(yù)防原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者骨折發(fā)生危險(xiǎn)的RCT，語(yǔ)種限定為中文和英文。2）研究對(duì)象：納入的研究對(duì)象均符合原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)（我國(guó)骨質(zhì)疏松癥的診斷原則主要參考世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)并增加骨折的相關(guān)指標(biāo)），主要包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（Ⅰ型）患者和老年骨質(zhì)疏松癥（Ⅱ型）患者，其年齡、性別、病程以及病例來源均不限定。3）干預(yù)措施：不同類別抗骨質(zhì)疏松藥物包括維生素D 類似物阿法骨化醇；骨轉(zhuǎn)換抑制劑如各類雙膦酸鹽藥物，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，完全人源化的IgG2 型單克隆抗體；骨形成促進(jìn)劑甲狀旁腺素類似物以及安慰劑。研究至少包括一組上述所列藥物之間的兩兩對(duì)比。4）結(jié)局指標(biāo)：新發(fā)椎體骨折發(fā)生率、非椎體骨折發(fā)生率。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）其他影響骨代謝疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，惡性腫瘤）以及長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素等藥物的患者。2）非前瞻性RCT，如回顧性研究、觀察性研究或文獻(xiàn)綜述等。3）無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)以及不包括相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的研究。4）試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在嚴(yán)重缺陷的研究文獻(xiàn)、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究等。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取

根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，由2 名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)。如存在分歧，通過討論或與第三人協(xié)商解決。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先通過閱讀文獻(xiàn)題目和摘要進(jìn)行初篩，排除不符合入選標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。對(duì)于可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)或摘要信息不足難以判斷的文獻(xiàn)，通過進(jìn)一步閱讀全文判定是否納入。資料提取內(nèi)容包括：1）納入研究的基本信息：包括研究題目、第一作者、發(fā)表年份和發(fā)表雜志等。2）研究對(duì)象的基線數(shù)據(jù)：包括患者例數(shù)、年齡、性別、疾病分型。3）治療方案和相關(guān)結(jié)局指標(biāo)等。4）用于偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素。

1.5 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

依據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)（5.1.0 版）的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。以隨機(jī)、盲法、失訪/退出、分配隱藏和基線可比性5 項(xiàng)指標(biāo)作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。其中隨機(jī)、盲法和失訪/退出采用Jadad 評(píng)分[3]進(jìn)行評(píng)估，5 分為高質(zhì)量研究，3～4 分為較高質(zhì)量研究，1～2 分為低質(zhì)量研究。分配隱藏和基線可比性按照簡(jiǎn)單方法評(píng)價(jià)，僅作為衡量各項(xiàng)研究可能發(fā)生偏倚的危險(xiǎn)程度。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究基于馬爾科夫鏈蒙特卡洛（markov chain monte carlo, MCMC）方法進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)狀Meta 分析。MCMC 方法主要通過Gibbs 抽樣和Metropolis算法，從完全條件概率分布中抽樣，從而生成馬爾科夫鏈，通過迭代運(yùn)算，最后估算出模型參數(shù)[4]。

應(yīng)用WinBUG 1.4.3 軟件選擇Bayes 隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta 分析。采用4 條馬爾科夫鏈進(jìn)行模擬，迭代次數(shù)設(shè)定為50 000 次（前20 000 次用于退火以消除初始值的影響，后30 000 次用于抽樣）。對(duì)于二分類變量，采用比值比（odd ratio, OR）進(jìn)行計(jì)算；連續(xù)型變量采用均數(shù)差值（mean difference, MD）計(jì)算，同時(shí)計(jì)算效應(yīng)量的 95%置信區(qū)間（95%confidence intervals, 95%CI）。OR值的95%CI不包含1.00 或MD 值95%CI不包含0.00 視為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過累積概率曲線下面積（SUCRA）的排序?qū)Ω深A(yù)措施的治療效果進(jìn)行定量比較，累積概率曲線下面積（0%～100%）越大，表明該治療方案成為最佳干預(yù)措施的可能性越大。

應(yīng)用Stata 15.1 軟件繪制網(wǎng)狀關(guān)系圖，分析中遇到兩組均為0 發(fā)生事件的研究則以0.5 校正發(fā)生數(shù)[5]。采用預(yù)測(cè)區(qū)間圖評(píng)價(jià)研究間的異質(zhì)性，納入的研究在同質(zhì)性的前提下可以進(jìn)行合并分析。如果同時(shí)存在直接比較和間接比較，通過“ifplot”命令計(jì)算不一致性因子（inconsistency factors, IF）及其95%CI，評(píng)價(jià)各閉合環(huán)的一致性，95%CI下限等于0 視為一致性較好。同時(shí)采用節(jié)點(diǎn)拆分法進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)，各個(gè)分割節(jié)點(diǎn)比較相應(yīng)P值均大于0.05，提示直接比較和間接比較之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)納入研究的發(fā)表偏倚評(píng)估通過校正比較漏斗圖實(shí)現(xiàn)。應(yīng)用Stata 15.1 軟件調(diào)用WinBUG 軟件各干預(yù)措施的排序結(jié)果繪制累積概率排序圖，同時(shí)基于SUCRA 值對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行聚類分析，得到在兩個(gè)聚類指標(biāo)綜合評(píng)估框架下相對(duì)最佳的干預(yù)措施。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索各數(shù)據(jù)庫(kù)初檢獲取相關(guān)文獻(xiàn)216 篇，通過標(biāo)題和摘要的初篩以及閱讀全文的復(fù)篩，最終納入57 項(xiàng)RCT 研究，均為英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

按照干預(yù)組數(shù)量進(jìn)行拆分，57 項(xiàng)RCT 研究中54 項(xiàng)為2 臂研究，3 項(xiàng)為3 臂研究。所納入的RCT研究共涉及9 種干預(yù)措施，包括3 種二膦酸鹽，分別為阿倫膦酸鈉、利塞膦酸鈉和唑來膦酸；2 種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑雷洛昔芬和巴多昔芬；維生素D類似物阿法骨化醇，完全人源化的IgG2 型單克隆抗體狄諾塞麥，甲狀旁腺素類似物特立帕肽和安慰劑。57 項(xiàng)研究共納入87 044 例原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者，年齡為51.6～79.5 歲。所有研究均報(bào)告試驗(yàn)組與對(duì)照組患者年齡、性別、病程及疾病嚴(yán)重程度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入研究的基本特征見表1。

按照J(rèn)adad 量表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)（表1），文獻(xiàn)的總體質(zhì)量較高，高質(zhì)量研究（42.11%）和較高質(zhì)量研究（45.61%）共計(jì)占87.72%，低質(zhì)量研究?jī)H為12.28%。其中有66.67%、54.39%、85.96%和73.68%的文獻(xiàn)分別報(bào)告了隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法實(shí)施和失訪情況。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

續(xù)表1

2.3 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

新發(fā)椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的研究共計(jì)51 項(xiàng)RCT，其中49 項(xiàng)為2 臂研究，2 項(xiàng)為3 臂研究，涉及上述9 種干預(yù)措施。非椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的研究共計(jì)41 項(xiàng)RCT，其中39 項(xiàng)為2 臂研究，2 項(xiàng)為3 臂研究，亦涉及上述9 種干預(yù)措施。各結(jié)局指標(biāo)網(wǎng)狀Meta 分析干預(yù)措施之間的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖分別見圖2～3。

圖2 椎體骨折9 種干預(yù)措施證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

2.4 網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果

圖3 非椎體骨折9 種干預(yù)措施證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

2.4.1 新發(fā)椎體骨折共納入51 個(gè)RCT，74 854 例患者。網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果顯示：與安慰劑比較，除阿法骨化醇（OR=1.18，95%CI：0.73～1.51）外，其他7 種干預(yù)措施均可降低新發(fā)椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，7 種干預(yù)措施新發(fā)椎體骨折發(fā)生率均低于安慰劑，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中，唑來膦酸（OR=0.26，95%CI：0.19～0.36），特立帕肽（OR=0.31，95%CI：0.21～0.46）和狄諾塞麥（OR=0.31，95%CI：0.24～0.40）預(yù)防椎體骨折效果最為顯著。與阿法骨化醇比較，除安慰劑（OR=0.84，95%CI：0.52～1.37）外，其他7 種干預(yù)措施新發(fā)椎體骨折發(fā)生率均低于阿法骨化醇，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中，唑來膦酸（OR=0.22，95%CI：0.13～0.39），特立帕肽（OR=0.26，95%CI：0.14～0.49）和狄諾塞麥（OR=0.26，95%CI：0.15～0.45）對(duì)比阿法骨化醇效果最為顯著。此外，唑來膦酸、特立帕肽和狄諾塞麥3 種干預(yù)措施椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均低于利塞膦酸鈉、阿侖膦酸鈉、雷洛昔芬和巴多昔芬，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖4。

圖4 椎體骨折發(fā)生率網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果[OR(95%CI)]

2.4.2 非椎體骨折共納入41 個(gè)RCT，71 376 例患者。網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果顯示：與安慰劑比較，利塞膦酸鈉（OR=0.70，95%CI：0.54～0.89），唑來膦酸（OR=0.77，95%CI：0.63～0.93）和阿侖膦酸鈉（OR=0.80，95%CI：0.68～0.95）非椎體骨折發(fā)生率均低于安慰劑，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并且利塞膦酸鈉非椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于雷洛昔芬（OR=0.76，95%CI：0.58～0.99），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，與安慰劑相比較，特立帕肽和狄諾塞麥均可降低非椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（OR＜1），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖5。

圖5 非椎體骨折發(fā)生率網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果[OR(95%CI)]

2.4.3 不同干預(yù)措施的療效排序基于貝葉斯理論的MCMC 法，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分別針對(duì)9 種干預(yù)措施預(yù)防椎體骨折和非椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。繪制不同干預(yù)措施的累積排序概率圖（圖6～7），以SUCRA 值預(yù)測(cè)各干預(yù)措施的療效排序。SUCRA 值越大，發(fā)生椎體骨折和非椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)越小。累計(jì)概率排序結(jié)果顯示：9 種干預(yù)措施降低椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的療效排序：唑來膦酸（94.2%）＞特立帕肽（84.9%）＞狄諾塞麥（83.1%）＞阿侖膦酸鈉（51.5%）＞利塞膦酸鈉（47.4%）＞雷洛昔芬（42.3%）＞巴多昔芬（34.0%）＞安慰劑（9.3%）＞阿法骨化醇（3.4%）；9 種干預(yù)措施降低非椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的療效排序：利塞膦酸鈉（76.5%）＞特立帕肽（73.2%）＞唑來膦酸（61.7%）＞狄諾塞麥（55.8%）＞阿侖膦酸鈉（53.6%）＞阿法骨化醇（50.1%）＞巴多昔芬（37.3%）＞雷洛昔芬（28.1%）＞安慰劑（13.6%）。

圖6 不同干預(yù)措施降低椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)累積概率

圖7 不同干預(yù)措施降低非椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)累積概率

2.4.4 聚類分析本研究針對(duì)同時(shí)報(bào)道降低椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和降低非椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)兩項(xiàng)主要結(jié)局指標(biāo)的9 種干預(yù)措施，基于SUCRA 值釆用聚類分析方法對(duì)其進(jìn)行聚類分析，評(píng)估相對(duì)最適宜預(yù)防原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的治療方案。聚類排序如圖8 所示，9 種干預(yù)措施根據(jù)其降低椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和非椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的綜合評(píng)估，被聚類分析成5 大類，分別以不同的顏色表示，右上角的3 種藥物特立帕肽、唑來膦酸和狄諾塞麥在綜合療效排序中占優(yōu)勢(shì)，其次為二膦酸鹽利塞膦酸鈉和阿倫膦酸鈉，而安慰劑的綜合療效最差。

圖8 9 種干預(yù)措施降低椎體骨折-非椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)聚類分析

2.5 不一致性檢驗(yàn)

本研究預(yù)防椎體骨折治療的9 種干預(yù)措施形成2 個(gè)三角形閉合環(huán)（包括安慰劑vs 阿侖膦酸鈉vs 雷洛昔芬與安慰劑vs 雷洛昔芬vs 巴多昔芬）；針對(duì)非椎體骨折治療的9 種干預(yù)措施亦形成2 個(gè)三角形閉合環(huán)（包括安慰劑vs 特立帕肽vs 雷洛昔芬與安慰劑vs 阿侖膦酸鈉vs 雷洛昔芬）。采用Loop 環(huán)構(gòu)建不一致性檢驗(yàn)圖，各個(gè)特征性循環(huán)間IF、95%CI和循環(huán)間異質(zhì)性參數(shù)τ2 見圖9～10。結(jié)果顯示針對(duì)椎體骨折和非椎體骨折的4 個(gè)閉合環(huán)一致性均較好，95%CI下限均包含0，表明直接比較和間接比較的效應(yīng)值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果與直接比較結(jié)果之間無明顯不一致性。

圖9 椎體骨折不一致性檢驗(yàn)

同時(shí)釆用節(jié)點(diǎn)分割法進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)，結(jié)果見表2～3。結(jié)果顯示，針對(duì)椎體骨折和非椎體骨折兩項(xiàng)研究，各個(gè)分割節(jié)點(diǎn)比較，直接比較和間接比較之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 椎體骨折節(jié)點(diǎn)分割法不一致性檢驗(yàn)結(jié)果

表3 非椎體骨折節(jié)點(diǎn)分割法不一致性檢驗(yàn)結(jié)果

2.6 異質(zhì)性檢驗(yàn)

本研究通過預(yù)測(cè)區(qū)間圖對(duì)研究間的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)，判斷預(yù)測(cè)區(qū)間與不加tau2 的可信區(qū)間結(jié)果是否存在異質(zhì)性。椎體骨折數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)區(qū)間圖（圖11）顯示，所有研究之間的直接比較結(jié)果的可信區(qū)間和預(yù)測(cè)區(qū)間不存在異質(zhì)性。非椎體骨折數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)區(qū)間圖（圖12）顯示，唑來膦酸vs 安慰劑與阿侖膦酸鈉vs 安慰劑兩組直接比較的數(shù)據(jù)，可信區(qū)間為陽(yáng)性結(jié)果（95%CI不與無效線相交），預(yù)測(cè)區(qū)間為陰性結(jié)果（95% PrI 與無效線相交），提示這兩組數(shù)據(jù)存在一定的異質(zhì)性；但其他各組數(shù)據(jù)之間的直接比較結(jié)果均不存在異質(zhì)性。

圖10 非椎體骨折不一致性檢驗(yàn)

圖11 椎體骨折預(yù)測(cè)區(qū)間圖

圖12 非椎體骨折預(yù)測(cè)區(qū)間圖

2.7 發(fā)表偏倚檢驗(yàn)

分別針對(duì)椎體骨折和非椎體骨折兩項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)所納入的研究繪制校正比較漏斗圖。圖13～14 顯示兩項(xiàng)研究漏斗圖中的圓點(diǎn)幾乎全部分布在95%置信區(qū)間內(nèi)，且集中分布在漏斗圖上方，大部分圓點(diǎn)對(duì)稱分布于X=0 垂直線周圍，說明針對(duì)椎體骨折和非椎體骨折的兩項(xiàng)研究存在小樣本效應(yīng)或發(fā)表偏倚的可能性較小。

圖13 椎體骨折校正比較漏斗圖

2.8 敏感性分析

運(yùn)用MCMC 法固定效應(yīng)模型重新對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析并計(jì)算SUCRA 值，其排序結(jié)果與隨機(jī)效應(yīng)模型相同，說明本研究結(jié)果穩(wěn)定性較好。

3 討論

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是一種與年齡增長(zhǎng)相關(guān)的生理退行性病變，在絕經(jīng)后女性和老年人中發(fā)病率較高。骨質(zhì)疏松癥及其引發(fā)的并發(fā)癥脆性骨折在目前常見疾病中位居第7 位，嚴(yán)重威脅著中老年人的身體健康和生命質(zhì)量，已成為全球性的公共衛(wèi)生問題[63]。如何有效預(yù)防與治療老年人的骨質(zhì)疏松癥，降低疾病導(dǎo)致的一系列危害，是目前醫(yī)學(xué)界亟待解決的問題。本研究將椎體骨折和非椎體骨折發(fā)生率作為終點(diǎn)事件，檢索不同藥物之間頭對(duì)頭以及藥物與安慰劑之間的RCT，采用貝葉斯網(wǎng)狀Meta 分析方法評(píng)估不同干預(yù)措施預(yù)防原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者椎體骨折和非椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究中涉及的干預(yù)措施包括阿倫膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸、雷洛昔芬、巴多昔芬、阿法骨化醇、狄諾塞麥、特立帕肽和安慰劑。

網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果顯示，對(duì)于椎體骨折的預(yù)防，除阿法骨化醇外，其他7 種干預(yù)措施新發(fā)椎體骨折發(fā)生率均低于安慰劑，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其中唑來膦酸、特立帕肽和狄諾塞麥預(yù)防椎體骨折效果最為顯著。同時(shí)唑來膦酸、特立帕肽和狄諾塞麥3 種干預(yù)措施椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均低于利塞膦酸鈉、阿侖膦酸鈉、雷洛昔芬和巴多昔芬，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于非椎體骨折的預(yù)防，利塞膦酸鈉、唑來膦酸和阿侖膦酸鈉非椎體骨折發(fā)生率均低于安慰劑，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；并且利塞膦酸鈉非椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于雷洛昔芬，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)與安慰劑比較，特立帕肽和狄諾塞麥可降低非椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；谪惾~斯理論的網(wǎng)狀Meta 分析可對(duì)9 種干預(yù)措施降低椎體骨折和非椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的臨床療效進(jìn)行排序，累積概率排序結(jié)果顯示唑來膦酸預(yù)防椎體骨折療效最好，利塞膦酸鈉預(yù)防非椎體骨折療效最好?；赟UCRA 值釆用聚類分析方法進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示特立帕肽、唑來膦酸和狄諾塞麥在綜合療效排序中占優(yōu)勢(shì)，其次為二膦酸鹽利塞膦酸鈉和阿倫膦酸鈉，而安慰劑的綜合療效最差。通過對(duì)直接證據(jù)和間接證據(jù)進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)顯示，基于Loop 環(huán)的不一致性檢驗(yàn)和采用節(jié)點(diǎn)分割法，兩種檢驗(yàn)方法結(jié)果均提示本研究不存在不一致性。同時(shí)預(yù)測(cè)區(qū)間圖結(jié)果表明，針對(duì)椎體骨折和非椎體骨折的兩項(xiàng)研究不存在異質(zhì)性或研究間的異質(zhì)性較小，校正比較漏斗圖結(jié)果表明兩項(xiàng)研究存在小樣本效應(yīng)或發(fā)表偏倚的可能性較小，敏感性分析證實(shí)結(jié)果的穩(wěn)定性較好，表明本研究結(jié)果是相對(duì)穩(wěn)健可靠的。

圖14 非椎體骨折校正比較漏斗圖

總體來講，特立帕肽在預(yù)防原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的作用最強(qiáng)，其次為雙膦酸鹽和狄諾塞麥，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和阿法骨化醇的效果相對(duì)較差。特立帕肽是重組人甲狀旁腺素氨基端1-34 活性片段，能夠動(dòng)員骨鈣入血，直接刺激骨形成，增加骨密度，并且能夠促進(jìn)骨折愈合，一直用于骨質(zhì)疏松癥骨折高風(fēng)險(xiǎn)人群的治療，尤其適用于嚴(yán)重骨質(zhì)疏松患者[64]。Hopkins 等[65]的研究發(fā)現(xiàn)特立帕肽、唑來膦酸和狄諾塞麥對(duì)于預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女脊柱骨折和非脊柱骨折具有最高的療效。同時(shí)有研究表明，與利塞膦酸鈉比較，特立帕肽具有潛在的相對(duì)優(yōu)勢(shì)，可明顯降低新發(fā)椎體骨折發(fā)生的可能[66]。Ellis 等[67]針對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分?jǐn)?shù)≥20%的絕經(jīng)后婦女進(jìn)行椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示與口服雙膦酸鹽相比，巴羅昔芬降低椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)的能力較弱。國(guó)外的相關(guān)研究結(jié)論基本支持本研究結(jié)果。雙膦酸鹽類藥物目前仍是治療骨質(zhì)疏松癥的標(biāo)準(zhǔn)一線藥物，在骨質(zhì)疏松癥的治療上具有重要意義。其作用機(jī)制是通過抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換和減少骨吸收，從而增加骨密度和骨組織礦化，降低骨折發(fā)生率[68]。唑來膦酸通過靜脈滴注給藥，是目前唯一每年給藥1次的抗骨質(zhì)疏松藥物，因其用藥間隔較長(zhǎng)，明顯提高了患者的用藥依從性。2009年2月美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)狄諾塞麥用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，這也是首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療骨質(zhì)疏松的單克隆抗體[69]。狄諾塞麥亦屬于骨轉(zhuǎn)換抑制劑，可有效阻斷配體與受體間的作用關(guān)系，抑制破骨細(xì)胞的生成，導(dǎo)致骨吸收減少，從而增強(qiáng)骨強(qiáng)度與骨密度。降低原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)僅是選擇抗骨質(zhì)疏松藥物的一個(gè)方面，同時(shí)還需要考慮患者是否患有其他合并癥、藥物潛在的不良反應(yīng)、用藥方式以及患者的耐受性和依從性。臨床醫(yī)生應(yīng)該綜合考慮以上相關(guān)因素，從而為特定患者選擇最適宜的藥物。

本研究仍存在一定的局限性：1）本研究納入的文獻(xiàn)均為英文文獻(xiàn)，未納入其他語(yǔ)言的文獻(xiàn)，可能存在潛在的選擇性偏倚。2）目前，關(guān)于特立帕肽和狄諾塞麥相關(guān)結(jié)局的RCT 研究相對(duì)較少，得出的結(jié)果也僅是一個(gè)探索性結(jié)果，還需更多新型抗骨質(zhì)疏松藥物的相關(guān)研究對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行更新。3）由于部分RCT 的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)無法提取，因此本研究未能對(duì)安全性進(jìn)行分析比較。

綜上所述，本項(xiàng)網(wǎng)狀Meta 分析初步表明，特立帕肽、唑來膦酸和狄諾塞麥相比其他抗骨質(zhì)疏松藥物在預(yù)防原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的綜合療效排序中占優(yōu)勢(shì)，并且唑來膦酸預(yù)防椎體骨折效果最佳，利塞膦酸鈉預(yù)防非椎體骨折效果最佳。但基于現(xiàn)有研究的缺陷，本研究的結(jié)論尚需更多干預(yù)措施、更高質(zhì)量、更大樣本量的RCT 進(jìn)一步驗(yàn)證和完善。