宮 雪

心力衰竭已成為全球共同的醫(yī)療衛(wèi)生問題，在發(fā)達(dá)國(guó)家心力衰竭患病率為1.5%～2.0%[1]，發(fā)展中國(guó)家患病率約為0.9%，我國(guó)現(xiàn)有450 萬心力衰竭患者，且每年有50 萬新發(fā)患者[2]。心力衰竭嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量，雖然近年來在心力衰竭的藥物治療方面取得了很大進(jìn)展，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）聯(lián)合β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑的治療方案使心力衰竭患者死亡率有所下降，但心力衰竭的5年病死率仍高于50%[3]，因此研發(fā)新型治療藥物已成必需。沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為第一個(gè)腦啡肽酶及腎素-血管緊張素系統(tǒng)的雙效抑制劑已應(yīng)用于臨床。2009—2012年在全球47 個(gè)國(guó)家的1 043 個(gè)臨床中心開展的PARADIGM-HF 研究，比較了沙庫(kù)巴曲纈沙坦與依那普利在射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭患者中的療效差異，研究發(fā)現(xiàn)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦與依那普利相比可進(jìn)一步降低心血管死亡或心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)20%，同時(shí)其耐受性、安全性也更好[4]。多項(xiàng)真實(shí)世界研究比較沙庫(kù)巴曲纈沙坦與標(biāo)準(zhǔn)治療藥物ACEI/ARB 的療效差異，結(jié)果顯示該藥物能顯著降低全因死亡率及心力衰竭再住院風(fēng)險(xiǎn)[5-9]。即不論是在前瞻性的臨床研究，還是在真實(shí)世界中，沙庫(kù)巴曲纈沙坦均能顯著改善患者心功能分級(jí)，降低心力衰竭患者臨床終點(diǎn)（死亡、心力衰竭再住院）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[10]推薦對(duì)于紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)、有癥狀的心力衰竭患者以沙庫(kù)巴曲纈沙坦替代ACEI/ARB。對(duì)于心力衰竭患者，既安全又有效的沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一個(gè)很好的治療藥物，但心力衰竭患者需終生服藥，既要考慮藥物的療效，也要考慮成本，所以對(duì)其進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析是必不可少的。因此，本研究基于全球PARADIGM-HF 研究，采用Markov 模型分析方法，對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦與依那普利兩種藥物治療心力衰竭進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，以期為心力衰竭藥物治療方案選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究數(shù)據(jù)基于PARADIGM-HF 研究[11]，從包括我國(guó)在內(nèi)的全球47 個(gè)國(guó)家的1 043 個(gè)臨床中心，最終納入8 399 例慢性心力衰竭患者，其中沙庫(kù)巴曲纈沙坦組4 187 例，依那普利組4 212 例，平均隨訪27 個(gè)月，平均年齡63 歲。入選要求心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)（紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤35%、腦鈉肽（BNP）≥150 ng/L 或N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）≥600 ng/L，若12 個(gè)月內(nèi)曾因心力衰竭住院則需BNP≥100 ng/L 或NT-proBNP≥400 ng/L。

1.2 方法

1.2.1 構(gòu)建Markov 模型根據(jù)研究目的及慢性心力衰竭的自然病程，參考相關(guān)文獻(xiàn)[12-13]，結(jié)合各狀態(tài)間相互轉(zhuǎn)移概率的可獲得性，將模型設(shè)為無進(jìn)展生存、住院和死亡3 種狀態(tài)，其中死亡狀態(tài)設(shè)為吸收態(tài)，各狀態(tài)相互轉(zhuǎn)化（圖1）。

圖1 心力衰竭患者M(jìn)arkov 模型結(jié)構(gòu)

循環(huán)周期設(shè)置為一年，因研究對(duì)象平均年齡為63 歲，故將循環(huán)周期數(shù)設(shè)為40。為檢驗(yàn)本研究結(jié)果的穩(wěn)定性，對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦和依那普利各狀態(tài)成本、健康效用值及貼現(xiàn)值進(jìn)行單因素敏感性分析和概率敏感性分析。單因素敏感性分析假設(shè)成本基線升高或降低25%，各狀態(tài)健康效用值升高或降低10%，貼現(xiàn)敏感性分析范圍為0%～8%[14]，通過二階Monte Carlo 模擬（模擬2 000 次）對(duì)模型進(jìn)行概率敏感性分析，假設(shè)各狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率服從Dirichlet分布，效用值服從Beta 分布，成本數(shù)據(jù)服從Gamma分布，采用TreeAge Pro 2011 軟件繪制Markov 模型，并進(jìn)行回乘、Markov 隊(duì)列、敏感性分析。

1.2.2 成本參數(shù)從全社會(huì)角度估計(jì)成本，考慮以下直接醫(yī)療成本：沙庫(kù)巴曲纈沙坦方案和依那普利方案每年的藥物治療費(fèi)用，藥物不良反應(yīng)產(chǎn)生的費(fèi)用以及因心力衰竭導(dǎo)致的住院費(fèi)用。

藥物治療成本及住院成本：通過國(guó)家藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證的網(wǎng)絡(luò)藥品交易平臺(tái)收集研究所需全部藥品價(jià)格信息，根據(jù)不同生產(chǎn)廠商和規(guī)格折算出每毫克藥品價(jià)格中位數(shù)，根據(jù)PARADIGM-HF 研究數(shù)據(jù)，依那普利，10 mg/次，2 次/d，沙庫(kù)巴曲纈沙坦，200 mg/次，2 次/d，其他治療藥物包括β 受體阻滯劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑等成本根據(jù)《心力衰竭合理用藥指南（第2 版）》[15]推薦劑量結(jié)合PARADIGM-HF研究?jī)山M各藥使用權(quán)重進(jìn)行估算，獲得總體藥物治療成本，具體用法用量、藥品成本見表1。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，心力衰竭患者平均一次住院費(fèi)用為39 063.88元[16]，平均每年住院次數(shù)為1.03 次[17]，因此每例心力衰竭患者平均每年住院總費(fèi)用為40 235.80 元。

表1 藥物治療成本(元/年)

不良反應(yīng)成本：本研究考慮PARADIGM-HF 研究報(bào)告的所有不良事件，計(jì)算每種不良反應(yīng)事件發(fā)生率的加權(quán)平均值，通過德爾菲專家咨詢法獲得低血壓或咳嗽患者需要額外的2 次門診基本復(fù)查；輕度血管性水腫患者（不治療或僅使用抗組胺藥）除抗組胺藥的費(fèi)用外，還需要2 次門診基本復(fù)查；出現(xiàn)嚴(yán)重血管性水腫患者（未住院）除了糖皮質(zhì)激素等藥物治療費(fèi)用外，還需要3 次門診基本復(fù)查，因血管性水腫而住院的患者在住院模型中被排除，不予考慮；血清肌酐升高的患者需要2 次額外的門診基本復(fù)查和腎功能血液檢查；血清鉀升高的患者需要額外的兩次門診基本復(fù)查和離子血液學(xué)檢查。門診基本復(fù)查65 元/次，腎功能血液檢查90.61 元/次，抗組胺藥17.53 元/次，糖皮質(zhì)激素藥16.92 元/次，離子血液學(xué)檢查109.33 元/次。具體各組不良反應(yīng)所需成本見表2。

表2 不良反應(yīng)成本

1.2.3 健康效用及轉(zhuǎn)移概率本研究根據(jù)PARADIGM-HF 研究，對(duì)兩組各狀態(tài)健康效用值賦權(quán)重，紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)的效用值來源于國(guó)內(nèi)大型研究結(jié)果[17]。各狀態(tài)健康效用值見表3。

表3 各狀態(tài)健康效用值（QALYs）

本研究各組的心血管死亡率及心力衰竭住院率來自PARADIGM-HF 研究，各狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率通過發(fā)生率和概率轉(zhuǎn)換公式獲得[18]。

1.2.4 閾值標(biāo)準(zhǔn)及貼現(xiàn)本研究采用3 倍人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）作為成本-效果閾值，從國(guó)家統(tǒng)計(jì)局公布的數(shù)據(jù)獲取2019年我國(guó)人均GDP 為71 000 元，即意愿支付閾值為213 000 元，成本和健康產(chǎn)出的貼現(xiàn)率設(shè)為5%[14]。

2 結(jié)果

2.1 成本-效用分析

模型的結(jié)果顯示，40 個(gè)循環(huán)周期后，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組與依那普利組相比效用增加1.06 QALYs，成本增加121 772.76 元，增量成本-效用比為114 879.96 元/QALY，成本-效用分析結(jié)果見表4。

表4 成本-效用分析

2.2 敏感性分析

單因素敏感性分析結(jié)果顯示沙庫(kù)巴曲纈沙坦每年治療費(fèi)用和沙庫(kù)巴曲纈沙坦組無進(jìn)展?fàn)顟B(tài)效用值對(duì)模型結(jié)果穩(wěn)定性影響最大，其他參數(shù)如依那普利每年治療費(fèi)用、住院費(fèi)用和貼現(xiàn)率等對(duì)模型結(jié)果影響較小。見圖2。

圖2 單因素敏感性分析的卷風(fēng)圖

概率敏感性分析結(jié)果顯示當(dāng)意愿支付閾值為213 000 元/QALY 時(shí)（2019年我國(guó)3 倍人均GDP），沙庫(kù)巴曲纈沙坦組100%具有成本-效用。不同意愿支付閾值下沙庫(kù)巴曲纈沙坦組與依那普利組相比獲得凈效益的概率見圖3。

圖3 概率敏感性分析可接受曲線

3 討論

目前在我國(guó)沒有設(shè)定成本-效用閾值，根據(jù)世界衛(wèi)生組織關(guān)于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的推薦意見：增量成本-效果比（ICER）＜1 倍人均GDP，極具成本-效果；1 倍人均GDP＜ICER＜3 倍人均GDP，具有成本-效果；ICER＞3 倍人均GDP，不具有成本-效果[19]。本研究結(jié)果顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組與依那普利組相比，增量成本-效用比低于我國(guó)3 倍人均GDP，因此可以認(rèn)為，與依那普利治療方案比較，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療心力衰竭更經(jīng)濟(jì)，這與其他學(xué)者報(bào)道的研究數(shù)據(jù)一致。國(guó)內(nèi)關(guān)于沙庫(kù)巴曲纈沙坦的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)相關(guān)研究目前還沒有，國(guó)外相關(guān)研究較多，例如van der Pol 等[20]的研究表明，假設(shè)意愿支付閾值為18 250 歐元/QALY，在成本-效益可接受曲線上，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療方案最具有成本-效益，此研究同時(shí)計(jì)算了德國(guó)的ICER 與之前公布的歐洲成本-效益分析相比較，研究者認(rèn)為在德國(guó)沙庫(kù)巴曲纈沙坦更具有成本-效益。Borges 等[21]的研究表明，在葡萄牙沙庫(kù)巴曲纈沙坦與依那普利相比，可使預(yù)期壽命延長(zhǎng)0.5年，質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）增加0.4年，ICER 為22 702 歐元/QALY，沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種具有成本-效益的治療方案。這兩項(xiàng)研究報(bào)道了沙庫(kù)巴曲纈沙坦與依那普利相比更具經(jīng)濟(jì)性。

本研究存在一定局限性，使用的是來自PARADIGM-HF 研究的臨床療效數(shù)據(jù)，國(guó)外人群與國(guó)內(nèi)人群在生理體質(zhì)特征上存在一定差異，心血管死亡率和與心力衰竭相關(guān)的住院率會(huì)存在一定偏差。此外，本研究?jī)H考慮了直接醫(yī)療成本中的藥品成本及不良反應(yīng)處理成本，沒有考慮其他成本。相關(guān)研究還有待深入。