程莉麗 何承東 肖群英 楊 陽

慢性胃炎系指不同病因引起的各種慢性胃黏膜炎癥病變，是一種常見病，其發(fā)病率在各種胃病中居首位，常見慢性淺表性胃炎、慢性糜爛性胃炎和慢性萎縮性胃炎。后者黏膜腸上皮化生，常累及賁門，伴有G 細(xì)胞喪失和胃泌素分泌減少，也可累及胃體，伴有泌酸腺的喪失，導(dǎo)致胃酸、胃蛋白酶和內(nèi)源性因子的減少[1]。我國慢性胃炎患病率在消化系統(tǒng)疾病中居首位，基于內(nèi)鏡診斷的慢性胃炎患病率接近90%。其對患者的影響主要體現(xiàn)在消化不良癥狀對患者生命質(zhì)量造成的影響，胃黏膜糜爛、黏膜內(nèi)出血及膽汁反流等所導(dǎo)致的臨床不適，慢性萎縮性胃炎等胃癌前疾病或腸化生、異型增生等癌前病變發(fā)展成胃癌的恐懼以及患者伴有焦慮或抑郁狀態(tài)及其造成的軀體不適[2]。

中成藥干預(yù)是我國慢性胃炎治療的重要組成部分[1]。臨床可用于治療慢性胃炎的中成藥較多，但相當(dāng)數(shù)量的中成藥缺乏相關(guān)評價(jià)或評價(jià)結(jié)果未能公開。近年來，隨著循證醫(yī)學(xué)理論的普及和臨床關(guān)注焦點(diǎn)的變化，慢性胃炎相關(guān)中成藥循證評價(jià)開始得到重視。目前，中成藥對慢性胃炎的治療覆蓋面較大，涉及范圍較廣，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的干預(yù)同步發(fā)展，在我國的中醫(yī)醫(yī)院及西醫(yī)醫(yī)院中均有廣泛的應(yīng)用。

猴頭健胃靈片的研發(fā)廠家投入巨資開展了產(chǎn)品的基礎(chǔ)研究和質(zhì)量控制研究，建立了完整的猴頭健胃靈質(zhì)量保證體系和溯源體系，完成了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)、系統(tǒng)藥效再研究、臨床研究，驗(yàn)證了該產(chǎn)品在胃黏膜保護(hù)、治療慢性胃炎及功能消化不良方面作用顯著。

2015年、2020年該產(chǎn)品及其技術(shù)被收載于《中華人民共和國藥典》，2019年進(jìn)入國家醫(yī)保目錄和多個(gè)省市基本藥物目錄，2020年獲得中國專利優(yōu)秀獎(jiǎng)，并被中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì)推薦為10 大“療效突出，特色明顯”中藥品種之一。

猴頭健胃靈片功能主治：舒肝和胃，理氣止痛，用于肝胃不和，胃脘脅肋脹痛，嘔吐吞酸；慢性胃炎見上述證候者。該產(chǎn)品具有安全、有效、經(jīng)濟(jì)、創(chuàng)新、適宜、可及的特點(diǎn)。與同類品種相比，該產(chǎn)品是“藥用真菌+中藥”完美結(jié)合產(chǎn)品，含有多種活性酶、菌類多糖、多肽等。猴頭健胃靈片通過升高前列腺素E2（PGE2）、下調(diào)胃黏膜環(huán)氧酶-2（COX-2）的表達(dá)，調(diào)控膽囊收縮素（cholecystokinin, CCK）和Cajal 間質(zhì)細(xì)胞（interstitial cells of Cajal, ICC），在臨床是一種治療胃黏膜損傷和功能消化不良的有效方案，同時(shí)也為中藥保護(hù)胃黏膜作用機(jī)制的研究提供了依據(jù)。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)是經(jīng)濟(jì)學(xué)原理與方法在藥品領(lǐng)域內(nèi)的具體運(yùn)用，是一門將經(jīng)濟(jì)學(xué)基本原理、方法和分析技術(shù)運(yùn)用于臨床藥物治療過程，并以藥物流行病學(xué)的人群觀為指導(dǎo)，從全社會(huì)角度展開研究，以求最大限度地合理利用現(xiàn)有醫(yī)藥衛(wèi)生資源的綜合性應(yīng)用科學(xué)[3]。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)對于臨床醫(yī)療和政府決策過程中的干預(yù)方案選擇具有重要的參考價(jià)值。

猴頭健胃靈片用于治療慢性胃炎時(shí)的人日均成本比氣滯胃痛顆粒等其他常用的中成藥干預(yù)方案相對更高，但其療效存在一定優(yōu)勢，目前國內(nèi)外尚無關(guān)于猴頭健胃靈的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，其用于治療慢性胃炎的經(jīng)濟(jì)性缺乏證據(jù)。

綜上所述，本研究將對猴頭健胃靈的經(jīng)濟(jì)性展開評價(jià)，從而為臨床專業(yè)人員和政府決策人員提供參考。

1 研究方法

1.1 基本設(shè)計(jì)

本研究從社會(huì)視角關(guān)注慢性胃炎這一疾病，參照消化科（n=3）、中醫(yī)科（n=2）和藥學(xué)（n=3）組成的臨床專家小組（下文簡稱“專家小組”）的建議，遴選目前國內(nèi)的慢性胃炎中成藥代表性治療方案，基于公開來源的資料和數(shù)據(jù)，使用成本-效果分析對猴頭健胃靈相比這一治療方案的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行分析。

1.2 參比治療方案

本研究的試驗(yàn)組方案為猴頭健胃靈片，根據(jù)藥品說明書和專家小組建議，其用于治療慢性胃炎的干預(yù)方案如下：口服，4 片/次，3 次/d。

根據(jù)中成藥治療慢性胃炎相關(guān)臨床指南[1-2]和專家小組建議，本研究將對照組方案選定為氣滯胃痛顆粒，該藥物功效為疏肝理氣、和胃止痛，適用于肝郁氣滯、胸痞脹滿、胃脘疼痛等中醫(yī)癥狀。根據(jù)其中醫(yī)功效，其適用于治療慢性胃炎，且已在實(shí)際臨床治療中予以應(yīng)用。根據(jù)藥品說明書和臨床專家小組建議，該藥物用于治療慢性胃炎的干預(yù)方案如下：開水沖服，5 g/次，3 次/d。

1.3 評價(jià)模型

本研究采用馬爾可夫模型對患者的健康狀態(tài)轉(zhuǎn)歸過程進(jìn)行模擬，構(gòu)建的模型僅考慮有效和無效兩個(gè)狀態(tài)，有效狀態(tài)的定義是患者的慢性胃炎癥狀完全控制，無需繼續(xù)接受治療，無效狀態(tài)的定義是患者正在接受治療，但仍有慢性胃炎癥狀。研究目標(biāo)人群進(jìn)入模型時(shí)均為無效狀態(tài)，為使模型模擬更精確，模擬周期長度被設(shè)置為1 d，模型開始模擬時(shí)兩方案患者則開始用藥，當(dāng)兩方案的有效人數(shù)均超過99%時(shí)停止模擬，即假定該周期及其之后的周期所有患者均為有效狀態(tài)，不納入模型計(jì)算。

1.4 評價(jià)指標(biāo)

成本方面，由于在社會(huì)視角下慢性胃炎的長期治療一般僅在藥物治療成本上存在差異，本研究僅考慮藥物治療成本，當(dāng)患者在模型中處于無效狀態(tài)時(shí)將產(chǎn)生這方面的成本，患者處于有效狀態(tài)無需接受治療，則不產(chǎn)生任何成本。

效果方面，本研究使用質(zhì)量調(diào)整生命年（qualityadjusted life years, QALYs）和第4 周有效率（%）兩項(xiàng)指標(biāo)評價(jià)兩方案的健康產(chǎn)出。QALYs 通過健康效用值和干預(yù)日數(shù)進(jìn)行年化計(jì)算，并在不同周期內(nèi)對不同狀態(tài)下的QALYs 進(jìn)行加權(quán)計(jì)算，最終求和計(jì)算模型模擬時(shí)長內(nèi)兩方案的總QALYs，而第4 周有效率則不考慮干預(yù)時(shí)間，直接基于臨床資料進(jìn)行計(jì)算。見表1。

表1 評價(jià)指標(biāo)參數(shù)設(shè)置

增量成本-效果分析的主要結(jié)果將以增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio, ICER）進(jìn)行衡量，參照兩項(xiàng)效果指標(biāo)，本研究考慮兩項(xiàng)ICER，分別為元/QALY 和元/1%第4 周有效率（注：在該指標(biāo)下，總成本按28 d 計(jì)算）。

兩項(xiàng)ICER 中，以元/QALY 為單位的ICER 的閾值為2020年我國1 倍和3 倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP），ICER 若低于1 倍人均GDP 則ICER 的可接受度較高，若為1～3 倍人均GDP 則ICER 具有一定的可接受度，若ICER 高于3 倍人均GDP，則ICER的可接受度較差；以元/1%第4 周有效率為單位的ICER 的閾值通過調(diào)查得到，研究者調(diào)查了30 名普通人或慢性胃炎患者，請調(diào)查對象假想自己是一名胃炎患者（對于患者則直接詢問），詢問“如果有一個(gè)新的藥物，相比您現(xiàn)在使用的藥物在4 周內(nèi)治好您的可能性高10 個(gè)百分點(diǎn)，但是這個(gè)藥比原來的藥貴，且要連續(xù)吃兩個(gè)月才能確保療效穩(wěn)定，請問您每月最多愿意多花多少錢來買該藥（按整百作答）？”，最終得出調(diào)查對象對有效率的意愿支付閾值為57.33 元/1%第4 周有效率。

1.5 不確定性分析方法

本研究將對兩項(xiàng)ICER 進(jìn)行確定性敏感性分析和概率敏感性分析（5 000 次一階蒙特卡洛模擬），并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行ICER 可接受度分析，借此評價(jià)ICER的不確定性。納入不確定性分析的變量包括兩方案的有效率、各狀態(tài)下健康效用以及藥品價(jià)格。見表2。

表2 不確定性分析參數(shù)設(shè)置

另外，由于本研究中的部分設(shè)計(jì)具有其他的可能性，本研究將進(jìn)行下列的情境分析，借此評價(jià)不同分析思路或模型設(shè)置對研究結(jié)果的影響，以驗(yàn)證研究結(jié)果的穩(wěn)定性。

1）由于兩方案的患者依從性暫無資料，而本研究假定馬爾可夫模型在兩方案患者均有99%以上達(dá)到有效狀態(tài)后停止模擬是基于完美情形的假設(shè)，現(xiàn)實(shí)之中可能患者會(huì)提前結(jié)束或延遲結(jié)束治療，所以本研究以14 d、28 d 和30 d 作為模型的模擬終止條件，進(jìn)行情境分析。

2）本研究以第4 周有效率作為產(chǎn)出指標(biāo)之一，但由于不同患者和醫(yī)師對慢性胃炎的有效率關(guān)注區(qū)間存在差異，本研究以7 d、14 d 和21 d 有效率作為臨床產(chǎn)出指標(biāo)進(jìn)行情境分析。

3）本研究基于完美情形假設(shè)患者在進(jìn)入有效狀態(tài)當(dāng)天即停止用藥，但現(xiàn)實(shí)情形下由于患者對干預(yù)結(jié)果獲取或感知可能存在滯后，在進(jìn)入有效狀態(tài)后仍可能持續(xù)用藥一定日數(shù)，但具體延長治療日數(shù)暫無可靠資料，因此本研究以在模型模擬終止后加服1 d、2 d 和3 d 藥物為情境進(jìn)行分析。

4）現(xiàn)實(shí)人群往往伴有其他疾病或健康受損狀態(tài)，所以本研究以實(shí)際人群的健康效用調(diào)查結(jié)果作為有效狀態(tài)下患者健康效用，但理論上疾病治愈后的健康人群健康效用值應(yīng)為1，且該設(shè)置也被用于部分藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中，因此本研究以有效狀態(tài)健康效用值為1 進(jìn)行情境分析。

2 結(jié)果

2.1 基本結(jié)果

猴頭健胃靈片方案下平均每例患者的總成本為186.21 元，總QALYs 為0.151 1，第4 周有效率為95.04%，氣滯胃痛顆粒方案平均每例患者的總成本為54.17 元，總QALYs 為0.149 3，第4 周有效率為92.39%。兩項(xiàng)ICER 分別為73 301.12 元/QALY 和48.33 元/1%第4 周有效率，前者較為接近1 倍人均GDP 閾值，明顯低于3 倍人均GDP 閾值，后者低于調(diào)查所得閾值。見表3。

表3 基本結(jié)果

2.2 確定性敏感性分析

確定性敏感性分析顯示兩方案的有效率變化對兩項(xiàng)ICER 的影響均較大，其中以元/QALY 為單位的ICER 浮動(dòng)均不超過3 倍人均GDP 閾值，以元/1%第4 周有效率為單位的CIER 浮動(dòng)可能會(huì)超過閾值。見表4、圖1～2。

表4 確定性敏感性分析結(jié)果

圖1 確定性敏感性分析結(jié)果

圖2 確定性敏感性分析結(jié)果

2.3 概率敏感性分析

概率敏感性分析顯示，當(dāng)以元/QALY 為單位的ICER 閾值為1 倍人均GDP 時(shí)，試驗(yàn)組方案的ICER可接受的概率約為50%，如果閾值為3 倍人均GDP，則試驗(yàn)組方案的ICER 可接受的概率約為75%。以元/1%第4 周有效率為單位的ICER 可接受的概率約為63%。見表5、圖3～4。

圖3 概率敏感性分析結(jié)果（元/QALY）

表5 概率敏感性分析結(jié)果

圖4 概率敏感性分析結(jié)果（元/1%第4 周有效率）

2.4 增量成本-效果可接受度分析

增量成本-效果可接受曲線顯示，以元/QALY 為單位的ICER 在閾值超過72 447 元后，試驗(yàn)組方案的可接受度超過對照組方案，以元/1%第4 周有效率為單位的ICER 在閾值超過52 元后，試驗(yàn)組方案的可接受度超過對照組方案。見圖5～6。

圖5 增量成本-效果可接受度分析結(jié)果（元/QALY）

圖6 增量成本-效果可接受度分析結(jié)果（元/1%第4 周有效率）

2.5 情境分析

情境分析顯示不同情境下以元/QALY 為單位的ICER 均處于1～3 倍人均GDP 閾值之間，而以元/1%第4 周有效率為單位的ICER 也均接近閾值，總體而言本研究的結(jié)果較穩(wěn)定。見表6。

表6 情境分析結(jié)果

3 討論

猴頭健胃靈片相比氣滯胃痛顆粒在治療慢性胃炎方面具有一定的臨床優(yōu)勢，同時(shí)ICER 對我國而言是可接受的，并且上述結(jié)論較為穩(wěn)定，各項(xiàng)參數(shù)的浮動(dòng)以及不同情境的設(shè)置對其影響不顯著。出現(xiàn)上述結(jié)果的原因主要有如下幾點(diǎn)：1）猴頭健胃靈片方案在治療慢性胃炎方面療效確切，依據(jù)現(xiàn)有已發(fā)表的臨床文獻(xiàn)，其相比氣滯胃痛顆粒的療效優(yōu)勢明顯；2）慢性胃炎的臨床癥狀較為明顯，會(huì)影響患者生命質(zhì)量，因此該疾病患者的健康效用值相比健康人群有明顯的差異，繼而導(dǎo)致本研究中的增量QALY 較為可觀，ICER 具有一定的可接受度；3）猴頭健胃靈片的周期治療成本相比氣滯胃痛顆粒較高，但由于猴頭健胃靈片有效率存在優(yōu)勢，患者所需服藥時(shí)間相對較短，在一定程度上控制了治療成本?？傮w而言，猴頭健胃靈片相比氣滯胃痛顆粒在治療慢性胃炎方面具有一定的經(jīng)濟(jì)性。

本研究具有一定的局限性。1）由于臨床數(shù)據(jù)和健康效用數(shù)據(jù)的限制，本研究在構(gòu)建馬爾可夫模型時(shí)僅能夠構(gòu)建包含有效和無效兩個(gè)狀態(tài)的模型，其對疾病進(jìn)展和患者治療過程的描述可能還有改進(jìn)的潛力；2）由于缺乏慢性胃炎患者治療成本和疾病負(fù)擔(dān)證據(jù)，本研究無法考慮除藥物治療成本之外的其他成本差異，該部分參數(shù)有待后續(xù)研究繼續(xù)完善，實(shí)現(xiàn)更為精確的成本計(jì)算。