朱龍馴 陳向凡 豐攀峰

尿路感染是成年人最常見的細(xì)菌感染性疾病之一，全球范圍內(nèi)每年約1.5 億人感染[1-2]。據(jù)報(bào)道，其在醫(yī)院獲得性感染中占比約40%，在延長(zhǎng)住院時(shí)間以及增加發(fā)病率及死亡率的感染中，尿路感染占比約為50%[3-4]。其可能發(fā)展為各類型疾病，甚至引起嚴(yán)重的后遺癥，如膿毒癥、腎盂腎炎、腎臟損害以及反復(fù)或持續(xù)使用抗生素引起的并發(fā)癥。大多數(shù)尿路感染是由細(xì)菌引起，其中最常見的為腸桿菌、銅綠假單胞菌等。常規(guī)治療是使用抗生素，雖然短期有一定療效，但有一定不良反應(yīng)，易耐藥，并因感染復(fù)發(fā)給患者個(gè)人與家庭造成一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]。此外，研究表明尿路感染患者通常因?yàn)橐庾R(shí)到可能發(fā)生的不良反應(yīng)而延遲甚至拒絕使用抗生素[6]。因此，臨床上有必要探索一種療效更佳安全性更高且具有經(jīng)濟(jì)性的治療策略。

我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為尿路感染屬于“淋證”范疇，主要病機(jī)為濕熱下注、膀胱氣化不利[7]，因此利尿通淋、清熱解毒是治療淋證的基本原則。三金片主要成分有海金沙、金櫻根、羊開口、積雪草等，具有清熱利尿、解毒消癰、益腎、抗菌消炎等功效[8]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，三金片具有廣譜抗菌、抗炎、利尿、止痛等作用且不易耐藥。研究證明，三金片聯(lián)合抗生素治療尿路感染時(shí)，療效較好，不良反應(yīng)少，復(fù)發(fā)率低[7]。為進(jìn)一步探明三金片聯(lián)合抗生素治療尿路感染的有效性、安全性以及經(jīng)濟(jì)性，本研究擬采用Meta 分析與成本-效果分析的方法，為臨床治療尿路感染用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

對(duì)數(shù)據(jù)庫中所有英、中文相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了全面搜索，數(shù)據(jù)庫包括：Pubmed、Embase、Cochrane Library、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫以及萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)，檢索時(shí)間從數(shù)據(jù)庫建庫至2020年11月。中文關(guān)鍵詞：“尿路感染”“三金片”“抗生素”等；英文關(guān)鍵詞：“Sanjin Tablets”“antibiotic”“urinary tract infection”等。

主要結(jié)局指標(biāo)為臨床有效率、治愈率、復(fù)發(fā)率、細(xì)菌清除率以及不良反應(yīng)情況等。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治愈，患者臨床癥狀消失，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果恢復(fù)正常；顯效，臨床癥狀顯著改善，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果未完全正常；進(jìn)步，臨床癥狀部分得到改善，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果未完全正常；無效，患者臨床癥狀未改善，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果未正常。治療有效率（%）=顯效例數(shù)+有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。細(xì)菌清除判定標(biāo)準(zhǔn)：清除，治療后取合格標(biāo)本檢測(cè)顯示無細(xì)菌生長(zhǎng)；替換，治療后原始病菌清除，但培養(yǎng)結(jié)果顯示新病原菌感染但無臨床癥狀；未清除，治療后病原菌依然存在。細(xì)菌清除率（%）=清除株數(shù)/總分離株數(shù)×100%。不良反應(yīng)：主要包括輕度腹瀉、腹部脹氣、胃部不適、頭暈惡心等情況。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.2.2 研究對(duì)象確診為尿路感染的患者。其不受國(guó)籍、種族、性別、年齡以及病程的限制。

1.2.3 干預(yù)措施對(duì)照組為抗生素單用的常規(guī)治療組，控制組為三金片聯(lián)合抗生素組，一個(gè)療程為14 d。

1.2.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估采用Cochrane手冊(cè)5.2.0 推薦的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)每個(gè)研究進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估。評(píng)價(jià)條目包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、實(shí)施者和參與者的盲法、結(jié)局評(píng)價(jià)盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果以及其他偏倚，對(duì)每一項(xiàng)作出“高風(fēng)險(xiǎn)”“低風(fēng)險(xiǎn)”“不確定”的判斷。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）重復(fù)文獻(xiàn)；2）會(huì)議論文、個(gè)案報(bào)道、綜述、實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)；3）無法獲得全文提取數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)缺失的文獻(xiàn)；4）患者合并其他疾病。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照尿路感染診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2015版）[9]。

1.5 資料提取

根據(jù)標(biāo)題和摘要對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了初次篩選，最后根據(jù)全文內(nèi)容完成納入研究的最終選擇，所有研究步驟由兩名研究人員獨(dú)立進(jìn)行。使用標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)提取表來提取以下信息：作者、發(fā)表年份、樣本量、性別、年齡、干預(yù)方式以及結(jié)局指標(biāo)等。

1.6 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

本研究使用TreeAge Pro 2011 軟件構(gòu)建決策樹模型，進(jìn)行成本-效果分析和敏感性分析。目前臨床上使用左氧氟沙星片治療尿路感染最為常見（17 篇文獻(xiàn)），所以選用左氧氟沙星片作為代表抗生素進(jìn)行下面的分析。將三金片與左氧氟沙星片聯(lián)用（SL 組）治療尿路感染的有效率以及左氧氟沙星單用（L 組）時(shí)的有效率代入決策樹模型，進(jìn)行成本-效果分析。

單因素敏感性分析：根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，假設(shè)三金片與抗生素聯(lián)用治療尿路感染以及抗生素單獨(dú)使用治療尿路感染的有效率變化范圍點(diǎn)估計(jì)值上下浮動(dòng)10%，三金片、左氧氟沙星片的成本變化范圍為藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)中不同省份的藥品最高零售價(jià)（表1），假設(shè)意愿支付（WTP）為1 000 元，得旋風(fēng)圖。

概率敏感性分析：假設(shè)尿路感染臨床治療有效率服從β 分布，控制組和對(duì)照組成本服從三角分布。根據(jù)各參數(shù)的點(diǎn)估計(jì)值與變化范圍，采用Treeage 軟件進(jìn)行1 000 次2 階蒙特卡洛模擬，驗(yàn)證不同概率下的結(jié)果差異。

1.6.1 決策分析模型模型結(jié)構(gòu)：采用決策樹模型進(jìn)行成本-效果分析。決策樹模型見圖1。研究時(shí)限為一個(gè)療程。

圖1 決策樹模型結(jié)構(gòu)

有效率：檢索共計(jì)35 篇文獻(xiàn)[10-44]，基于Meta分析得出抗生素組與三金片組的加權(quán)有效率，獲得有效率參數(shù)。

效果賦值：對(duì)臨床療效指標(biāo)進(jìn)行賦值，有效的療效賦值為1，無效的療效賦值為0。

1.6.2 確定成本本研究從醫(yī)療系統(tǒng)角度出發(fā)，成本主要包括直接醫(yī)療成本和不良反應(yīng)治療成本，由于本研究為口服藥物，療程較短，不良反應(yīng)輕微，一般可自行緩解，為簡(jiǎn)化研究，所以忽略不良反應(yīng)治療成本，只考慮直接成本，即門診藥品價(jià)格。

為保證成本的統(tǒng)一性，藥品價(jià)格以藥智網(wǎng)（http://www.yaozh.com）檢索到的最新藥品價(jià)格為標(biāo)準(zhǔn)，以各地中標(biāo)價(jià)的中位數(shù)進(jìn)行基礎(chǔ)分析，使用最高中標(biāo)價(jià)格和最低中標(biāo)價(jià)格進(jìn)行敏感性分析。見表1。因目前臨床上使用左氧氟沙星片治療尿路感染最為常見（17 篇文獻(xiàn)），所以選用左氧氟沙星片作為代表抗生素進(jìn)行成本-效果分析。

表1 藥品成本

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Review Manager 5.4 軟件行Meta 分析，兩組比較的結(jié)果用森林圖表示。發(fā)表偏倚分析用漏斗圖描述。成本-效果分析中，基礎(chǔ)分析使用成本-效果分析計(jì)算增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness analysis, ICER）；使用單因素敏感性分析繪制旋風(fēng)圖，并使用蒙特卡洛模擬進(jìn)行概率敏感性分析并繪制成本-效果可接受曲線。

2 結(jié)果

2.1 Meta 分析結(jié)果

2.1.1 文獻(xiàn)檢索與篩選結(jié)果從數(shù)據(jù)庫中獲取了407 篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)196 篇，閱讀標(biāo)題與摘要后剔除不符合要求文獻(xiàn)57 篇，閱讀全文之后剔除與本研究主題無關(guān)或分組、干預(yù)等不符合要求文獻(xiàn)119 篇，最終選擇了35 項(xiàng)研究[10-44]。文獻(xiàn)篩選流程見圖2。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程

2.1.2 納入研究基本特征本研究共納入文獻(xiàn)35 篇，大多數(shù)研究交代了患者年齡、性別以及樣本量；干預(yù)措施略有差異，其中4 篇文獻(xiàn)為三金片與諾氟沙星聯(lián)用，17 篇文獻(xiàn)為三金片與左氧氟沙星聯(lián)用，3 篇文獻(xiàn)為三金片與加替沙星聯(lián)用，3 篇文獻(xiàn)為三金片與頭孢克肟聯(lián)用，三金片與莫西沙星等7 種抗菌藥物聯(lián)用文獻(xiàn)各1 篇；有13 項(xiàng)研究報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生情況。各研究的基本特征見表2。

表2 納入研究基本特征

續(xù)表2

續(xù)表2

2.1.3 臨床有效率納入的31 項(xiàng)研究將臨床有效率作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，各項(xiàng)研究之間異質(zhì)性較?。≒=0.09，I2=27%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，三金片聯(lián)用抗生素組臨床有效率高于抗生素單獨(dú)使用組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.26（1.22～1.30），P＜0.000 01）。見圖3。

圖3 三金片聯(lián)用抗生素組與抗生素單獨(dú)使用組對(duì)尿路感染臨床有效率的影響

2.1.4 臨床治愈率納入的5 項(xiàng)研究將治愈率作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，各項(xiàng)研究之間異質(zhì)性較?。≒=0.88，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，三金片聯(lián)用抗生素組的治愈率高于抗生素單獨(dú)使用組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.39（1.21～1.60），P＜0.000 01）。見圖4。

圖4 三金片聯(lián)用抗生素組與抗生素單獨(dú)使用組對(duì)尿路感染治愈率的影響

2.1.5 細(xì)菌清除率納入的8 項(xiàng)研究將細(xì)菌清除率作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，各項(xiàng)研究之間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.99，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，三金片聯(lián)用抗生素組的細(xì)菌清除率顯著高于抗生素單獨(dú)使用組（RR=1.28，95%CI：1.19～1.38，P＜0.000 01）。見圖5。

圖5 三金片聯(lián)用抗生素組與抗生素單獨(dú)使用組對(duì)細(xì)菌清除率的影響

2.1.6 安全性納入的13 項(xiàng)研究將不良反應(yīng)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，各項(xiàng)研究之間無明顯異質(zhì)性（P=0.89，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，三金片聯(lián)用抗生素組不良反應(yīng)發(fā)生率與抗生素單獨(dú)使用組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.89，95%CI：0.58～1.36，P＜0.000 01）。見圖6。

圖6 三金片聯(lián)用抗生素組與抗生素單獨(dú)使用組對(duì)尿路感染不良反應(yīng)的影響

2.1.7 發(fā)表偏倚評(píng)估對(duì)臨床有效率以及不良反應(yīng)發(fā)生率等指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。見圖7～8。從漏斗圖可以直觀看出納入的研究均位于95%置信區(qū)間內(nèi)，提示納入研究的異質(zhì)性較小。漏斗圖的對(duì)稱性良好，說明結(jié)果受發(fā)表偏倚的影響較小。

圖7 三金片聯(lián)用抗生素組與抗生素單獨(dú)使用組對(duì)尿路感染臨床有效率影響的漏斗圖

圖8 三金片聯(lián)用抗生素組與抗生素單獨(dú)使用組對(duì)尿路感染不良反應(yīng)發(fā)生率影響的漏斗圖

2.2 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析結(jié)果

2.2.1 基礎(chǔ)分析

1）效果：對(duì)各項(xiàng)研究中的有效率進(jìn)行加權(quán)計(jì)算，根據(jù)計(jì)算結(jié)果，三金片聯(lián)用抗生素組治療尿路感染的有效率為93.2%，抗生素單獨(dú)使用組治療尿路感染的有效率為74.2%。因兩組患者服藥后的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，且癥狀較輕微，一般停藥后可自行緩解，故在經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中不予考慮。

2）成本-效果分析：兩組的增量效果0.19，增量成本86.6 元，ICER 值為455.79 元，即與單用左氧氟沙星相比，三金片與左氧氟沙星聯(lián)用治療尿路感染每增加一個(gè)臨床有效的患者一個(gè)療程需多花費(fèi)455.79 元，此時(shí)若WTP 閾值高于455.79 元，則三金片與左氧氟沙星聯(lián)用更具有經(jīng)濟(jì)性。見表3。

表3 成本-效果分析結(jié)果

2.2.2 敏感性分析

1）單因素敏感性分析

對(duì)結(jié)果影響較大的參數(shù)依次是三金片與左氧氟沙星聯(lián)用的有效率、三金片的成本以及左氧氟沙星單用時(shí)的有效率，而左氧氟沙星的成本對(duì)結(jié)果無影響。見圖9。

圖9 尿路感染治療有效率的旋風(fēng)圖

2）概率敏感性分析

各分布的關(guān)鍵參數(shù)見表4。假設(shè)患者WTP 在0～1 000 元變化時(shí)，兩種方案治療尿路感染的可接受曲線如（圖10）所示。當(dāng)WTP 小于450 元時(shí)，單用左氧氟沙星成為更經(jīng)濟(jì)方案的概率在50%以上，當(dāng)WTP 大于450 元時(shí)，聯(lián)合使用三金片與左氧氟沙星成為更經(jīng)濟(jì)方案的概率在50%以上。

圖10 兩種方案治療尿路感染的成本-效果可接受曲線

表4 有效率指標(biāo)分布參數(shù)

3 討論

尿路感染是基層醫(yī)療中較為常見的感染性疾病，其發(fā)生常與機(jī)體的免疫力密切相關(guān)，且易遷延不愈反復(fù)發(fā)作，對(duì)患者的工作與生活造成影響。臨床上常使用喹諾酮類抗生素進(jìn)行治療，如左氧氟沙星等。其通過阻礙細(xì)菌DNA 的復(fù)制而發(fā)揮較強(qiáng)的抗菌作用，尤其對(duì)革蘭陰性腸桿菌、腸球菌、厭氧菌等效果顯著。應(yīng)用抗生素治療尿路感染可以縮短癥狀持續(xù)時(shí)間并防止尿路感染的反復(fù)發(fā)作，但因較難準(zhǔn)確檢測(cè)病原體，在治療中多為經(jīng)驗(yàn)用藥，廣泛存在抗生素濫用情況。過量或者不恰當(dāng)?shù)厥褂每股卦黾恿瞬涣挤磻?yīng)和抗生素耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。

中成藥三金片由金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草等構(gòu)成，具有清熱解毒、利濕通淋等功效，已有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明其對(duì)尿路感染具有較好的療效，能有效改善尿頻、尿急、尿痛等癥狀，細(xì)菌清除率較高，不易耐藥且未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了三金片聯(lián)合抗生素治療尿路感染的有效性、安全性與經(jīng)濟(jì)性，為本單位藥品采購目錄的制定與調(diào)整以及藥品臨床合理使用提供循證依據(jù)。

納入的研究中有31 項(xiàng)涉及到臨床有效率指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)三金片聯(lián)合抗生素治療尿路感染的有效率顯著高于單獨(dú)使用抗生素，同時(shí)聯(lián)合用藥組治愈率與細(xì)菌清除率也高于對(duì)照組。說明三金片與抗生素聯(lián)用具有一定的協(xié)同作用，可以增強(qiáng)抗菌作用。不良反應(yīng)方面，三金片聯(lián)合抗生素或者單獨(dú)使用抗生素可見少量輕度胃腸道反應(yīng)，均可在停藥后自行緩解，因此兩種方案均具有較好的安全性。

基于Meta 分析得出的加權(quán)有效率數(shù)據(jù)，通過成本-效果分析計(jì)算出ICER 值為455.79 元，即與單用左氧氟沙星相比，三金片與左氧氟沙星聯(lián)用治療尿路感染每增加一個(gè)臨床有效的患者一個(gè)療程需多花費(fèi)455.79 元，兩種治療方案之間不存在絕對(duì)的優(yōu)劣勢(shì)方案，需要通過WTP 值來進(jìn)行判斷。當(dāng)WTP 小于450 元時(shí)，單獨(dú)使用左氧氟沙星更有經(jīng)濟(jì)性，當(dāng)WTP 大于450 元時(shí)，聯(lián)合用藥更具經(jīng)濟(jì)性。概率敏感性分析結(jié)果與基礎(chǔ)分析結(jié)果基本一致，說明基礎(chǔ)分析結(jié)果較為穩(wěn)健。根據(jù)《中華人民共和國(guó)2019年國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展統(tǒng)計(jì)公報(bào)》，我國(guó)2019年人均每月可支配收入約為2 561.08 元，人均每周可支配收入約為619 元，這一ICER 值較為合理，提示聯(lián)合用藥更具經(jīng)濟(jì)性。

本研究尚存在一定不足，如納入的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，多篇文獻(xiàn)均未提及具體的隨機(jī)方法或未采用盲法等。此外，結(jié)局指標(biāo)如有效率、治愈率、細(xì)菌清除率等均為短期指標(biāo)，僅有少量文獻(xiàn)報(bào)告了復(fù)發(fā)率等遠(yuǎn)期指標(biāo)，缺乏耐藥性檢測(cè)等核心指標(biāo)。這也為進(jìn)一步深入開展有針對(duì)性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供了方向。

總之，本研究通過系統(tǒng)綜述以及決策分析模型綜合比較了三金片與抗生素聯(lián)用和單獨(dú)使用抗生素治療尿路感染的有效性、安全性以及經(jīng)濟(jì)性。結(jié)果顯示，聯(lián)合使用中成藥三金片與抗生素可以顯著提高治療的有效率、治愈率同時(shí)降低復(fù)發(fā)率，且安全性較好，具有經(jīng)濟(jì)性。