肖麗春 蔡 俊 吳海平 朱明光 唐玉英 田克瑤 謝東陽

1.贛南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西贛州 341000；2.贛南醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，江西贛州 341000；3.贛南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，江西贛州 341000

缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）是神經(jīng)內(nèi)科常見的腦血管疾病，為各種原因引起腦血管供血中斷或減少，致相應(yīng)區(qū)域腦組織出現(xiàn)不可逆損傷[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，IS 占全部腦卒中的60.6%～70.8%[2]，是導(dǎo)致終身殘疾的罪魁禍?zhǔn)字籟3]。 IS 有較高的致死率和致殘率，且容易出現(xiàn)一系列并發(fā)癥，缺血性腦卒中后抑郁（post ischemic stroke depression，PISD）為常見的并發(fā)癥之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，約1/3 的IS 患者在5年內(nèi)會出現(xiàn)不同程度的抑郁癥狀[4]，不僅影響患者的預(yù)后還降低了患者的日常生活質(zhì)量。 傳統(tǒng)的抗抑郁藥物如5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺及腎上腺素再攝取抑制劑、三環(huán)類抗抑郁等，仍是目前IS 的一線用藥，但其存在口干、便秘、頭暈、失眠、低血壓、心率增快等不良反應(yīng)，在臨床中治療中有部分患者無法耐受[16]。 故研究出對腦卒中后抑郁治療效果好、副作用小、起效快的藥物顯得尤其重要。本研究選取贛南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的100 例IS 后輕、 中度抑郁患者作為研究對象，通過對照研究氟哌噻噸美利曲辛治療PISD、 氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合銀杏蜜環(huán)口服液治療PISD 的效果，進(jìn)行臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)分析與比較，致力于尋找出更加安全、有效的治療PISD 的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年2月贛南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的100 例PISD 患者作為研究對象，采用入院編號奇偶法將其分成對照組和試驗(yàn)組（按入院時間順序給患者編號，奇數(shù)入對照組、偶數(shù)入試驗(yàn)組），每組各50 例。 兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)贛南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核及同意，患者均知曉本研究情況并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料的比較[n（%）]

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[1]診斷為IS 的患者；②符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版（精神障礙分類）》[5]診斷為抑郁的患者；③漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depres sion scale，HAMD）提示輕度抑郁（8 分≤HAMD 評分＜18 分）、中度抑郁（18 分≤HAMD 評分＜25 分）的患者；④意識清楚者，且無言語功能障礙。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重精神疾病或者言語、認(rèn)知障礙者；②合并嚴(yán)重心血管疾??； ③合并惡性腫瘤或自身免疫疾病；④合并帕金森病患者；⑤對氟哌噻噸美利曲辛或銀杏蜜環(huán)口服溶液過敏、不耐受者。

1.3 治療方法

兩組患者均予常規(guī)的治療措施和必要的康復(fù)治療，常規(guī)治療按《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018 版》[1]推薦，予常規(guī)的藥物治療，康復(fù)治療按《中國腦卒中康復(fù)治療指南》[6]，予必要的康復(fù)治療。 兩組患者均在入組時予正念療法、 認(rèn)知行為療法等心理治療。

對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服藥物氟哌噻噸美利曲辛（商品名：黛力新，H.Lundbeck A/S 公司，生產(chǎn)批號：2694556，規(guī)格：每片含0.5 mg 氟哌噻噸和10 mg 美利曲辛），成年人每天2 片，早晨及中午各1片，老年患者或夜間睡眠質(zhì)量差者，每天早晨1 片。試驗(yàn)組在對照組的基礎(chǔ)上加用銀杏蜜環(huán)口服溶液（成都天銀制藥有限公司，生產(chǎn)批號：210711，規(guī)格：10 ml/支），10 ml/次，每天3 次。

兩組患者均連續(xù)治療4 周。

1.4 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者治療前后的HAMD 評分和日常生活活動能力指數(shù)（Barthel index，Barthel 指數(shù)）；比較兩組患者的臨床療效；比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

①采用HAMD-17 項(xiàng)[7]作為抑郁評估量表，其包括17 項(xiàng)評估項(xiàng)目，總分0～52 分，HAMD 評分＜3 分為正常，8 分≤HAMD 評分＜18 分為存在輕度抑郁，18分≤HAMD 評分＜25 分為存在中度抑郁，HAMD 評分≥25 分為重度抑郁。BI 評定量表[8]包括進(jìn)食、洗澡、穿衣等10 項(xiàng)日常生活內(nèi)容評估， 總分0～100 分，BI評分＜20 分為完全殘疾，20≤BI 評分＜40 分為重度功能障礙，40 分≤BI 評分＜60 分為中度功能障礙，BI 評分≥60 分為輕度功能障礙。②療效評價。根據(jù)患者治療后HAMD 評分對患者臨床療效進(jìn)行評價[9]。 痊愈：HAMD 評分減分率≥75%；顯效：50%≤HAMD 評分減分率＜75%；有效：30%≤HAMD 評分減分率＜50%；無效：HAMD 評分減分率＜30%。HAMD 評分減分率=（治療前HAMD 評分-治療后HAMD 評分）/治療前得分100%。 總有效率=（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)100%。 ③不良反應(yīng)包括失眠、頭暈、口干、便秘、皮疹。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析， 符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級資料的比較采用秩和檢驗(yàn)， 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后HAMD、BI 評分的比較

兩組患者治療前的HAMD、BI 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后的HAMD 評分均低于治療前，BI 評分均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，試驗(yàn)組患者的HAMD 評分低于對照組，BI 評分高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后HAMD、BI 評分的比較（分，±s）

表2 兩組患者治療前后HAMD、BI 評分的比較（分，±s）

注 HAMD：漢密爾頓抑郁量表；BI：日常生活活動能力指數(shù)

組別 HAMD 評分 BI 評分對照組（n=50）治療前治療后t 值P 值試驗(yàn)組（n=50）治療前治療后t 值P 值17.86±4.05 11.14±5.01 7.379＜0.05 63.10±11.20 71.80±10.24 4.054＜0.05 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值17.62±4.54 8.48±4.21 10.450＜0.05 0.279 0.781 2.876＜0.05 67.00±10.69 77.72±11.23 4.890＜0.05 1.781 0.078 2.755＜0.05

2.2 兩組患者臨床療效的比較

試驗(yàn)組患者的臨床療效優(yōu)于對照組，且試驗(yàn)組患者的總有效率（90.00%）高于對照組（74.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者臨床療效的比較[n（%）]

2.3 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較

兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

PISD 是繼發(fā)于IS 后的抑郁狀態(tài)， 其診斷需同時滿足以下三項(xiàng)[10]：①明確的腦卒中病史；②存在腦卒中相關(guān)的抑郁等情感障礙；③排除其他藥物或事件導(dǎo)致的情感障礙。目前，對于PISD 的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，較為普遍接受的有神經(jīng)解剖學(xué)說、神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)和神經(jīng)遺傳說[11]。 神經(jīng)解剖學(xué)說認(rèn)為，腦卒中導(dǎo)致大腦不同區(qū)域不可逆性損傷，從而引起興奮、抑制性神經(jīng)神經(jīng)通路受損，誘發(fā)抑郁。 研究表明，額葉-皮質(zhì)下神經(jīng)環(huán)路、小腦-下丘腦通路、杏仁核前扣帶回-皮質(zhì)回路等結(jié)構(gòu)及傳導(dǎo)通路的損傷與腦卒中后抑郁發(fā)病有關(guān)[12]。 神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說認(rèn)為，腦卒中破壞了去甲腎上腺素能、5-羥色胺能及多巴胺神經(jīng)元及其通路， 使其水平降低而導(dǎo)致抑郁[13]，此外新型的興奮性氨基酸類單胺類神經(jīng)遞質(zhì)-谷氨酸（glutamate，GLU）與抑制性氨基酸γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）的比例失衡，也可能參與了抑郁的發(fā)病[14]。 神經(jīng)遺傳學(xué)說認(rèn)為，基因的多態(tài)性與抑郁相關(guān)，研究表明p11/tPA/BDNF 途徑的遺傳變異可能在調(diào)控PISD 的基本機(jī)制中發(fā)揮核心作用[15]。

PISD 臨床表現(xiàn)有精力減退，對事物失去興趣，情緒低落甚至出現(xiàn)自殺念頭，可伴體重下降、失眠多夢等。 《腦卒中后抑郁臨床診療指南2020 版》[16]建議，對于PISD 臨床常用的治療方法包括抗抑郁藥物治療、心理干預(yù)治療、 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激等物理治療及康復(fù)訓(xùn)練等。 傳統(tǒng)的抗抑郁藥物如三環(huán)類抗抑郁藥因療效不理想、副作用大，在臨床上已較少應(yīng)用；新型抗抑郁藥5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺及腎上腺素再攝取抑制劑、氟哌噻噸美利曲辛等，抗抑郁效果明顯， 副作用較小， 可作為抗抑郁藥物的推薦治療。 祖國傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為，PISD 屬于“郁證”范疇，主要證候是肝氣郁結(jié)，患者因情志所傷、肝失調(diào)達(dá)出現(xiàn)氣機(jī)郁滯所致[17]。中醫(yī)記載銀杏葉具有斂肺平喘、活血化瘀、通絡(luò)止痛、化濁降脂功效，用于瘀血阻絡(luò)、胸痹心痛、中風(fēng)偏癱、肺虛咳喘、高脂血癥的治療。 銀杏蜜環(huán)口服溶液是由銀杏葉提取物、 蜜環(huán)粉組成的混合制劑。 銀杏葉提取物是從銀杏葉中提取的活性成分，包括黃酮苷、萜內(nèi)酯和有機(jī)酸等多種成分，具有抗氧化、促進(jìn)血液循環(huán)、抗血小板聚集、保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的作用，被廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的治療中，有研究表明， 銀杏葉提取物對精神心理障礙也有一定的療效[18-19]。

本研究選取贛南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的100 例IS 后輕、中度抑郁患者作為研究對象，隨機(jī)分成試驗(yàn)組及對照組，各50 例，分別予氟哌噻噸美利曲辛、氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合銀杏蜜環(huán)口服溶液藥物干預(yù)，均連續(xù)治療4 周。研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的HAMD 評分均低于治療前，BI 評分均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后，試驗(yàn)組患者的HAMD 評分低于對照組，BI 評分高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；試驗(yàn)組患者的臨床療效優(yōu)于對照組，且試驗(yàn)組患者的總有效率（90.00%）高于對照組（74.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示對照組與試驗(yàn)組治療后抑郁癥狀均較治療前改善，氟哌噻噸美利曲辛對PISD 的患者具有一定的療效，在緩解患者抑郁癥狀的同時改善其生活質(zhì)量，而銀杏蜜環(huán)口服溶液聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛治療PISD 的效果優(yōu)于單用氟哌噻噸美利曲辛， 在緩解PSID 患者抑郁癥狀、提高生活質(zhì)量的臨床療效上要優(yōu)于單用氟哌噻噸美利曲辛，且患者未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，耐受性良好。 本研究結(jié)果提示，在對PSID 患者臨床治療中，若出現(xiàn)使用氟哌噻噸美利曲辛效果不佳情況，可考慮加用銀杏蜜環(huán)口服溶液。

需要指出的是，本研究只納入了輕、中度抑郁的患者，對于重度PISD 的抑郁患者，均轉(zhuǎn)至精神?？浦委?，故對重度患者未予納入研究，筆者后續(xù)將會完善對這方面的相關(guān)研究。由于醫(yī)院目前尚未開展重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療， 入組患者均未予此方面的治療措施，有待開展該項(xiàng)目后進(jìn)一步研究。 此外，該研究樣本量較少，隨訪時間也較短，有待于設(shè)計(jì)更大樣本、多中心和安慰劑對照的循證研究進(jìn)一步探討。

綜上所述，較單用氟哌噻噸美利曲辛，銀杏蜜環(huán)口服溶液聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛治療PISD 具有更好的臨床效果，能提高患者生活質(zhì)量，改善預(yù)后，具有良好的安全性、有效性，值得臨床推廣應(yīng)用。