劉赫鑫，王剛，王明君

(開(kāi)灤總醫(yī)院a.腫瘤科，b.普外科，河北 唐山 063000)

乳腺癌發(fā)病率居女性惡性腫瘤的首位，病死率居第5位，具有臨床病理特征高度異質(zhì)性和明顯的分子生物學(xué)特性[1]。乳腺癌患者較易出現(xiàn)同側(cè)鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(ipsilateral supraclavicular lymph node metastasis，ISLM)，根據(jù)其發(fā)生時(shí)間可分為同時(shí)型ISLM(synchronous ISLM，sISLM)和異時(shí)型ISLM兩類，sISLM一直是困擾乳腺外科醫(yī)師的棘手問(wèn)題[2]。ISLM最早被歸為M1期，認(rèn)為該類患者臨床預(yù)后與遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移接近；2003年美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)重新修訂了乳腺癌TNM分期，劃分N3c期，至此ISLM乳腺癌患者接受了更多的積極治療[3-5]?，F(xiàn)有研究證實(shí)，在全身系統(tǒng)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合鎖骨上區(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)局部放療可改善ISLM乳腺癌患者整體生存獲益[6]；但對(duì)于ISLM乳腺癌患者是否應(yīng)在局部放療基礎(chǔ)上聯(lián)合鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)清掃仍無(wú)明確定論[7-8]。本研究主要探討鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)清掃聯(lián)合局部放療對(duì)sISLM乳腺癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，為臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2012年1月至2015年12月開(kāi)灤總醫(yī)院收治的64例sISLM乳腺癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性乳腺癌且經(jīng)病理及影像學(xué)檢查證實(shí)存在sISLM；②未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③接受原發(fā)性腫瘤的手術(shù)治療、鎖骨上區(qū)上手術(shù)或放療；④單側(cè)發(fā)??；⑤初治患者且有完整的病歷、隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在其他惡性腫瘤史；②既往有胸壁、頸部放療史者；③伴有嚴(yán)重心、肝、腎等全身其他器官功能障礙者；④男性患者。64例患者中予以單純局部放療者30例為放療組，予以鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)清掃聯(lián)合局部放療者34例為聯(lián)合組。

1.2資料收集 調(diào)查患者臨床資料，包括初診年齡、初診絕經(jīng)情況、婚姻狀況、病灶部位、病灶象限、病灶最大直徑、侵犯皮膚或胸肌、病理學(xué)組織分級(jí)、腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性個(gè)數(shù)、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度、脈管癌栓、鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)化療后達(dá)完全緩解、雌激素受體/孕激素受體(estrogen receptor/progesterone receptor，ER/PR)陽(yáng)性、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)陽(yáng)性、Ki67指數(shù)、靶向治療、內(nèi)分泌治療、新輔助化療、鎖骨上區(qū)放療劑量等。放療前鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)療效評(píng)價(jià)參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版[9]。

1.3隨訪 隨訪至2020年12月，隨訪時(shí)間為12～60個(gè)月，隨訪方式包括電話隨訪、門診復(fù)查、查閱再次住院病歷等，統(tǒng)計(jì)患者的無(wú)局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存[(loco-regional recurrence-free survival，LRFS)，初治至局部區(qū)域復(fù)發(fā)時(shí)間]、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存[(distant metastasis-free survival，DMFS)，初治至出現(xiàn)轉(zhuǎn)移/死亡時(shí)間]、無(wú)進(jìn)展生存[(progression-free survival，PFS)，初治至任何復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移/死亡時(shí)間]、總生存[(overall survival，OS)，初治至全因死亡時(shí)間]率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用例(%)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，采用Log-Rank檢驗(yàn)，Cox回歸分析影響預(yù)后的相關(guān)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床資料比較 聯(lián)合組鎖骨上區(qū)放療劑量>50 Gy占比低于放療組(P<0.01)，兩組初診年齡、初診絕經(jīng)情況、婚姻狀況、病灶部位、病灶象限、病灶最大直徑、侵犯皮膚或胸肌、病理學(xué)組織分級(jí)、腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性個(gè)數(shù)、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度、脈管瘤栓癌栓、鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)化療后達(dá)完全緩解、ER/PR陽(yáng)性、HER2陽(yáng)性、Ki67指數(shù)、靶向治療、內(nèi)分泌治療、新輔助化療比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組sISLM乳腺癌患者臨床資料比較 [例(%)]

續(xù)表1

2.2兩組預(yù)后情況比較 Kaplan-Meier法生存分析結(jié)果顯示，聯(lián)合組LRFS、DMFS、PFS、OS率分別為78.60%、50.10%、59.70%、68.60%，放療組分別為81.30%、40.30%、51.00%、68.10%，兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.304，P=0.582；χ2=0.401，P=0.526；χ2=0.184，P=0.668；χ2=0.522，P=0.470)。見(jiàn)圖1。

2.3sISLM乳腺癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后的單因素分析 以O(shè)S為終點(diǎn)事件，死亡組病灶最大直徑>5 cm、腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性個(gè)數(shù)>5個(gè)、HER2陽(yáng)性占比高于生存組(均P<0.01)，兩組其他指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表2。Kaplan-Meier法生存分析

注：sISLM為同時(shí)型同側(cè)鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，LRFS為無(wú)局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存期，DMFS為無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期，PFS為無(wú)進(jìn)展生存期，OS為總生存期顯示，不同病灶最大直徑、腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性個(gè)數(shù)及HER2陽(yáng)性與否的生存曲線比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.763，8.107，13.638，均P<0.001)，見(jiàn)圖2。

注：HER2為人類表皮生長(zhǎng)因子受體2，sISLM為同時(shí)型同側(cè)鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

2.4影響sISLM乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 Cox多因素回歸分析顯示，病灶最大直徑>5 cm、腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性個(gè)數(shù)>5個(gè)、HER2陽(yáng)性表達(dá)是影響患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表2 生存組與死亡組sISLM乳腺癌患者預(yù)后單因素分析 [例(%)]

續(xù)表2

表3 影響sISLM乳腺癌患者預(yù)后的Cox多因素回歸分析結(jié)果

3 討 論

sISLM且無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移約占乳腺癌患者的4%，一旦診斷為sISLM多預(yù)后不佳，患者1年內(nèi)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較高，中位生存時(shí)間為2～4年[10]。隨著近年來(lái)惡性腫瘤診療技術(shù)的進(jìn)步，靶向治療、精準(zhǔn)放療等技術(shù)的出現(xiàn)，sISLM乳腺癌的治療效果得到改善。研究顯示，sISLM乳腺癌患者接受化療、放療、手術(shù)等綜合治療手段的遠(yuǎn)期預(yù)后優(yōu)于其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者[11]，因此孤立sISLM乳腺癌被認(rèn)為是可治愈的。sISLM乳腺癌治療方案以放療為主，但大劑量的鎖骨上區(qū)放療后臂叢神經(jīng)并發(fā)癥發(fā)生率較高，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，且因鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)未被清除，局部放療的徹底性并不明確，故臨床治療中部分醫(yī)者將局部放療與鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)清掃聯(lián)合，但有學(xué)者認(rèn)為鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)清掃的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大、術(shù)后并發(fā)癥多，聯(lián)合治療是否可增加遠(yuǎn)期受益仍存在爭(zhēng)議[12-13]。

鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)是乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的第2站，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)約有30%的患者伴有鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因其位置在鎖骨的后方和胸鎖乳突肌的深面，常規(guī)的乳腺癌根治術(shù)難以清除，因此是否應(yīng)在根治術(shù)后行鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)清掃仍無(wú)定論[14]。Sun等[15]研究發(fā)現(xiàn)，108例無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的sISLM乳腺癌患者5年DFS和OS率分別為30.6%和67.8%，手術(shù)組41例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年DFS率為34.3%、OS率為67.9%，放療組18例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年DFS率為26.1%，OS率為67.5%，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ai等[16]認(rèn)為對(duì)于sISLM患者行鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)清掃無(wú)益于改善患者的生存率。另有研究認(rèn)為，行鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)清掃與單獨(dú)放療對(duì)sISLM患者的生存率影響相當(dāng)，但前者局部控制率更優(yōu)[17]。本研究結(jié)果顯示，兩組5年LRFS、DMFS、PFS及OS率比較差異無(wú)統(tǒng)學(xué)意義(P>0.05)，與上述報(bào)道結(jié)果接近。以上結(jié)果說(shuō)明，sISLM乳腺癌患者在局部放療基礎(chǔ)上增加淋巴結(jié)清掃不顯著增加遠(yuǎn)期獲益。本研究多因素Cox回歸分析顯示，病灶最大直徑>5 cm、腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性個(gè)數(shù)>5個(gè)、HER2陽(yáng)性表達(dá)是影響患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.01)，說(shuō)明病灶直徑、腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性、HER2表達(dá)狀態(tài)可影響sISLM乳腺癌患者預(yù)后。病灶最大直徑與其病期有關(guān)，一般情況下腫瘤直徑越大，病期越晚，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)越多，因此病灶最大直徑>5 cm患者的預(yù)后較≤5 cm者更差[18]。乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)與鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)狀態(tài)有關(guān)，腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性個(gè)數(shù)越多，提示腫瘤組織的惡性程度越高，sISLM預(yù)后不佳風(fēng)險(xiǎn)增加[19]。此外，有研究表明，乳腺癌新輔助化療患者腋窩淋巴結(jié)對(duì)化療藥物的敏感性不高，因此腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性個(gè)數(shù)>5個(gè)的患者預(yù)后較差[20]。HER2是目前乳腺癌預(yù)后判斷的重要因子，其結(jié)構(gòu)與表皮生長(zhǎng)因子受體類似，能夠激活多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引起基因活化，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖，其陽(yáng)性狀態(tài)是乳腺癌預(yù)后不佳的信號(hào)[21]。因此，在sISLM乳腺癌患者中，對(duì)于腫瘤最大直徑>5 cm、腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性個(gè)數(shù)>5個(gè)及HER2陽(yáng)性患者應(yīng)予以個(gè)性化的綜合治療，以進(jìn)一步延長(zhǎng)患者生存期，改善預(yù)后。本研究亦存在一定不足：①屬于單中心回顧性研究，無(wú)法避免回憶偏倚、收集偏倚等問(wèn)題；②納入樣本量相對(duì)較少，所得結(jié)論仍有待后續(xù)更大規(guī)模前瞻性研究驗(yàn)證。

綜上所述，鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)清掃聯(lián)合局部放療治療sISLM乳腺癌與單純局部放療比較不顯著增加臨床受益，其中腫瘤最大直徑>5 cm、腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性個(gè)數(shù)>5個(gè)及HER2陽(yáng)性是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)引起重視。