張會娟，劉毅，錢效森，潘楊

(民航總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 100123)

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種以支氣管樹的炎癥性浸潤和重塑為特征的慢性異質(zhì)性氣道疾病[1-2]，是各年齡段人群中最常見的慢性病之一。其癥狀主要表現(xiàn)為呼吸困難、胸悶、喘息、咳嗽、活動受限和夜間覺醒。以往認為，大氣道的炎癥和重塑造成的氣道阻塞是哮喘患者出現(xiàn)癥狀的根源。然而，直徑<2 mm的小氣道同樣受到炎癥和重塑的影響。雖然小氣道阻力占總氣道阻力不足10%[3]，但小氣道結(jié)構(gòu)上缺乏軟骨支撐，平滑肌收縮后更容易發(fā)生氣道阻塞，因此小氣道功能障礙(small airway dysfunction，SAD)可顯著增加哮喘患者氣道阻力。研究發(fā)現(xiàn)，SAD存在于各種典型的哮喘患者中，且在病情嚴重的患者中尤為明顯[4]。雖然臨床上SAD的評估方法眾多，但缺乏統(tǒng)一標準，關(guān)于SAD的預(yù)測因素研究相對較少。本研究旨在分析哮喘患者SAD的預(yù)測因素，以為早期識別存在SAD的哮喘患者提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2019年6月民航總醫(yī)院呼吸內(nèi)科確診的200例哮喘穩(wěn)定期患者(入組時及入組前4周內(nèi)無新出現(xiàn)癥狀，無原有咳嗽、喘息、胸悶、氣短癥狀加重)作為研究對象。納入標準：①患者均符合《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》[5]中的診斷標準；②患者均簽署了知情同意書。排除患心、肝、腎及全身性疾病者。所有患者均完成肺功能及脈沖震蕩檢查，根據(jù)患者脈沖震蕩檢查中5 Hz和20 Hz時呼吸黏性阻力之差(R5-R20)分組，以0.07 kPa/(L·s)為界值[6]。其中，將130例R5-R20≥0.07 kPa/(L·s)的小氣道功能異?；颊咦鳛樵囼灲M，70例R5-R20<0.07 kPa/(L·s)的小氣道功能正?；颊咦鳛閷φ战M。

1.2方法及觀察指標 觀察并記錄兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、外周血嗜酸粒細胞絕對值、免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)水平、呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)(流速設(shè)定為50 mL/s，取3次測定值的平均值)和肺通氣功能指標[用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、第一秒用力呼氣量(forced expiratory volume in first second，F(xiàn)EV1)、FEV1占FVC百分率(percentage of FEV1to forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC)、FEV1占預(yù)計值的百分比(percentage of FEV1to predicted，F(xiàn)EV1%pred)及最大呼氣中期流量占預(yù)計值百分比(mid forced expiratory flow of percentage to predicted values，F(xiàn)EF25%～75%pred)]等。根據(jù)全球哮喘防治倡議對患者入組前4周哮喘控制水平進行分類，分為完全控制、部分控制、未控制。記錄兩組患者的夜間覺醒、運動誘發(fā)哮喘發(fā)作情況及激素應(yīng)用情況。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理。不符合正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)(四分位間距)[M(P25，P75)] 表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料用例(%)表示，比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。預(yù)測因素采用多因素Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者一般資料比較 試驗組年齡≥60歲、體質(zhì)指數(shù)>25 kg/m2、吸煙史(>10包/年)、外周血嗜酸粒細胞絕對值>0.3×109/L、FeNO>25 ppb、FEV1/FVC<70%、FEV1%pred<80%、FEF25%～75%pred<70%的患者比例均高于對照組(P<0.05或P<0.01)。兩組性別、IgE水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表 1。

表1 兩組哮喘患者的一般資料比較

2.2兩組患者哮喘控制水平、癥狀及用藥比較 試驗組的哮喘控制水平優(yōu)于對照組(P<0.01)。試驗組夜間覺醒、運動誘發(fā)哮喘發(fā)作患者比例及中高量吸入激素使用率明顯高于對照組(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 兩組患者哮喘控制水平、癥狀及用藥比較 [例(%)]

2.3影響哮喘患者SAD的多因素Logistic回歸分析 將上述差異有統(tǒng)計學(xué)意義的單因素分析指標納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡(≥60歲)、體質(zhì)指數(shù)(>25 kg/m2)、吸煙史(>10包/年)、運動誘發(fā)哮喘發(fā)作是SAD的預(yù)測因素(P<0.05或P<0.01)。見表3。

3 討 論

SAD在哮喘的發(fā)生、發(fā)展及急性加重中發(fā)揮重要作用。有研究顯示，40%的變應(yīng)性鼻炎患者合并哮喘，且在兒童變應(yīng)性鼻炎患者中SAD先于哮喘發(fā)生[7]。目前，SAD可以通過多種方法直接或間接地評估，如肺活量檢測、體描儀、脈沖震蕩測量、氮洗脫法、高分辨CT、光學(xué)相干斷層掃描、肺活檢等。臨床上常用最大呼氣中期流量來評估小氣道功能變化[8]，但由于其變異率大、不敏感，且受到大氣道氣流和容量的影響，不推薦單獨作為評估SAD的方法。然而一項對成人哮喘SAD的研究發(fā)現(xiàn)，脈沖震蕩檢查中R5-R20與小氣道疾病關(guān)系最為密切，且更敏感[4]。脈沖震蕩法具有簡便、無須主動配合、重復(fù)性好等優(yōu)點，不同頻率的脈沖震蕩指標代表不同解剖位置的阻力。R5和R20分別代表總氣道阻力和中央氣道阻力，R5-R20代表小氣道阻力[9]。Anderson等[10]在慢性持續(xù)期哮喘患者分級治療過程中發(fā)現(xiàn)，約2/3的患者R5-R20值異常。Lee等[11]觀察發(fā)現(xiàn)，嚴重的運動誘發(fā)的支氣管收縮與R5-R20值的增加有關(guān)，而與R20無關(guān)。賀瑞珍等[12]得出類似結(jié)論，即當(dāng)外周氣道受損時，R5-R20值有不同程度的增加。有研究顯示，脈沖震蕩法診斷SAD的敏感性高于傳統(tǒng)肺功能檢查，尤其是傳統(tǒng)肺功能檢查正常的有癥狀的哮喘患者，當(dāng)患者傳統(tǒng)肺功能檢測出異常時，已有75%以上的小氣道發(fā)生了阻塞[13]。

表3 影響哮喘患者SAD的多因素Logistic回歸分析

本研究結(jié)果顯示，試驗組年齡≥60歲、體質(zhì)指數(shù)>25 kg/m2、有吸煙史的患者比例高于對照組(P<0.01)，提示SAD與高齡、肥胖及吸煙相關(guān)，與Abdo等[14]的研究結(jié)果一致。嗜酸粒細胞及FeNO是哮喘2型炎癥的主要標志物。在嚴重哮喘患者中，活化的嗜酸粒細胞在小氣道浸潤程度比大氣道更明顯[14]。本研究中，試驗組外周血嗜酸粒細胞絕對值>0.3×109/L及FeNO>25 ppb的患者比例明顯高于對照組(P<0.05)，提示小氣道可能存在更強的氣道炎癥。同時，本研究結(jié)果還顯示試驗組哮喘控制水平優(yōu)于對照組，中高量吸入激素使用率高于對照組，間接說明了SAD在哮喘控制中的意義。目前，哮喘患者治療主要以吸入糖皮質(zhì)激素為主，但吸入藥物顆粒是否能完全進入小氣道，并在氣道內(nèi)沉積發(fā)揮作用是治療有效的關(guān)鍵。存在SAD的哮喘患者，盡管每天增加吸入糖皮質(zhì)激素的使用次數(shù)及劑量，仍不能很好地控制哮喘，可能與氣道結(jié)構(gòu)異常，吸入藥物在小氣道傳遞不良[10，15]，以及藥物顆粒大小有關(guān)。有研究顯示，使用超細顆粒吸入糖皮質(zhì)激素治療的哮喘患者控制水平更高，急性加重次數(shù)減少[16]。

有數(shù)據(jù)顯示，高齡、肥胖、吸煙、哮喘2型炎癥是SAD的獨立危險因素[14]。本研究結(jié)果顯示，年齡(≥60歲)、體質(zhì)指數(shù)(>25 kg/m2)、吸煙史(>10包/年)和運動誘發(fā)哮喘發(fā)作是SAD的預(yù)測因素，與上述研究結(jié)果相符。分析原因為：①超重與肺功能下降存在相關(guān)性[17]。在超重哮喘患者中，腹部結(jié)締組織的分布是導(dǎo)致肺功能下降的重要決定因素。其原因為腹腔內(nèi)結(jié)締組織的積聚及內(nèi)臟超重時腹內(nèi)壓力的增加使隔膜上升，導(dǎo)致壓迫胸腔。肺實質(zhì)被壓縮，肺傳導(dǎo)功能下降。而肺實質(zhì)被壓縮后，肺膨脹受限出現(xiàn)通氣功能下降。同時超重也會導(dǎo)致呼吸肌肉耐力和強度降低，造成肺功能進一步下降。②與不吸煙患者相比，吸煙患者小氣道功能明顯下降[18]。這可能由于吸煙導(dǎo)致呼吸道上皮細胞黏膜壞死脫落，小氣道管腔纖細，管腔薄，煙草中的有害物質(zhì)及固體粒子更易附著于小氣道管腔壁上，引起小氣道功能的變化。③SAD患者容易出現(xiàn)運動誘發(fā)哮喘癥狀發(fā)作[19]，且與嚴重的氣道高反應(yīng)性、哮喘控制不良和頻繁急性加重事件[20]相關(guān)。

雖然SAD的評估方法很多，且脈沖震蕩法簡便易于操作。但部分基層醫(yī)院由于設(shè)備有限，肺功能和脈沖震蕩法往往不能開展。本研究中預(yù)測因素的篩選，可以幫助臨床醫(yī)師區(qū)分SAD和非SAD哮喘患者。對于哮喘患者的癥狀控制、藥物調(diào)整、哮喘長期控制有重要作用。但本研究仍存在一定不足：①納入的病例是通過支氣管激發(fā)試驗及可逆試驗確診的哮喘患者，評估方法可能會遺漏部分輕癥患者，可能會對最終結(jié)果造成影響，且樣本病例數(shù)有限，需要繼續(xù)擴充樣本量。②對于患者藥物治療方面收集資料有限，需要對用藥種類、劑量、聯(lián)合用藥情況進一步分析，以助于區(qū)分哮喘患者的嚴重程度與SAD的關(guān)系。目前研究顯示，SAD可以反映哮喘的嚴重程度[14]。

綜上所述，老年、超重、吸煙史、運動誘發(fā)哮喘癥狀發(fā)作是支氣管哮喘患者SAD的預(yù)測因素。臨床工作中早期發(fā)現(xiàn)SAD，有助于加強哮喘的良好控制。而上述預(yù)測因素有助于臨床醫(yī)師在沒有條件進行相關(guān)輔助檢查時篩選存在SAD的哮喘患者，對哮喘患者長期控制管理、藥物治療的選擇具有重要意義。