孫夢(mèng)霞，程瑩，李飛云，秦彩虹

(1.淮安市第二人民醫(yī)院 徐州醫(yī)科大學(xué)附屬淮安醫(yī)院血液凈化中心，江蘇 淮安 223002；2.淮安市第一人民醫(yī)院康復(fù)科，江蘇 淮安 223300)

再生障礙性貧血(aplastic anemia，AA)是一種以出血、貧血、感染為主要表現(xiàn)的血液系統(tǒng)疾病，主要表現(xiàn)為骨髓造血功能障礙[1]。AA發(fā)病率較高，其在我國(guó)的發(fā)病率為0.74/10萬(wàn)，病程長(zhǎng)，病情反復(fù)，很難完全治愈，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[2]。AA的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其發(fā)病與造血微環(huán)境支持功能異常、造血干/祖細(xì)胞異常、炎癥反應(yīng)以及免疫系統(tǒng)功能紊亂相關(guān)[3-5]。連續(xù)性血液凈化技術(shù)是指所有連續(xù)、緩慢清除水分和溶質(zhì)的治療方式的總稱，其能發(fā)揮改善機(jī)體自身內(nèi)環(huán)境狀態(tài)，激活免疫系統(tǒng)的防御功能，降低炎癥反應(yīng)的作用，但對(duì)血液中多種生物活性物質(zhì)(如白蛋白、調(diào)理素)的影響較小[6]。而血漿置換術(shù)能及時(shí)補(bǔ)充患者血液內(nèi)缺乏的白蛋白、凝血因子等活性物質(zhì)，清除機(jī)體內(nèi)源性毒素，提高患者免疫功能[7]。目前，臨床關(guān)于血漿置換術(shù)聯(lián)合連續(xù)性血液凈化技術(shù)用于AA患者的研究報(bào)道較少。本研究旨在探討血漿置換術(shù)聯(lián)合連續(xù)性血液凈化技術(shù)在AA患者中的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2021年1月淮安市第二人民醫(yī)院、淮安市第一人民醫(yī)院收治的78例AA患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合AA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②年齡≥18歲；③患者均簽署了知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤者；②伴有嚴(yán)重心腦血管疾病者；③伴有嚴(yán)重活動(dòng)性出血或彌散性血管內(nèi)凝消化道出血者。按照血液凈化方法不同分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，各39例。其中，對(duì)照組男19例、女20例；年齡20～65歲，平均(41.6±7.4)歲；病程6個(gè)月至3年，平均(1.7±0.3)年。試驗(yàn)組男17例、女22例；年齡21～64歲，平均(41.5±7.2)歲；病程6個(gè)月至3年，平均(1.6±0.4)年。兩組患者性別、年齡、病程比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)淮安市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2治療方法 兩組患者均給予常規(guī)治療，包括免疫抑制劑、雄激素等，其中對(duì)照組在上述治療的基礎(chǔ)上給予連續(xù)血液凈化技術(shù)治療，具體操作如下：在頸內(nèi)靜脈或股靜脈穿刺，建立血管通路，采用血液凈化儀(德國(guó)費(fèi)森尤斯，型號(hào)：5008-R)進(jìn)行連續(xù)血液凈化，方法為連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)，即等滲性脫水，置換液現(xiàn)用現(xiàn)配，按照前稀釋法輸入置換液，采用低分子量肝素鈣抗凝，初始劑量及追加劑量分別為2 000 U/h、400～800 U/h，置換液速度為1 500～2 000 ml/h，血流量控制在150～200 ml/min，單次治療時(shí)間為10～12 h，結(jié)合患者肝功能情況與病情確定治療次數(shù)。

試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上采用血漿置換術(shù)治療，具體操作如下：采用血液凈化儀及血漿分離器進(jìn)行血漿置換，建立血管通路，以新鮮同型冰凍血液持續(xù)置換，血流泵流速、血漿分離速度、每次血漿置換量、治療時(shí)間分別為80～95 ml/min、20～25 ml/min、2 000～3 000 ml、2～4 h，給予患者低分子肝素鈣抗凝，用量同對(duì)照組，治療結(jié)束后采用同一導(dǎo)管進(jìn)行血液凈化，具體操作同對(duì)照組。治療次數(shù)視患者病情確定。

1.3觀察指標(biāo)及判斷標(biāo)準(zhǔn) ①治療前后取患者空腹靜脈血4 ml，采用血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號(hào)：BC-5130)檢測(cè)血常規(guī)[白細(xì)胞(white blood cell，WBC)計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞比率、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板(platelet，PLT)計(jì)數(shù)、網(wǎng)織紅細(xì)胞(reticulocyte，ReT)計(jì)數(shù)]以及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、血清鐵蛋白。②治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組患者的炎癥因子[白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)]水平。③臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：治療后患者貧血、出血等臨床癥狀消失或基本消失，Hb、WBC水平恢復(fù)正常，PLT升高，且持續(xù)3個(gè)月及以上，為顯效；患者臨床癥狀得到明顯改善，Hb在不輸血情況下較治療前升高30 g/L以上，并可保持3個(gè)月以上，為有效；患者臨床癥狀及血常規(guī)和血清鐵均未達(dá)標(biāo)，為無(wú)效?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。④記錄兩組患者透析性低血壓、胸悶、過(guò)敏等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組血常規(guī)指標(biāo)比較 治療前后WBC計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞比率、Hb、PLT計(jì)數(shù)、ReT計(jì)數(shù)的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測(cè)量時(shí)間，兩組間WBC計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞比率、Hb、PLT計(jì)數(shù)、ReT計(jì)數(shù)的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；WBC計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞比率、Hb、PLT計(jì)數(shù)、ReT計(jì)數(shù)的時(shí)點(diǎn)間與組間存在交互作用(P<0.01)。治療前，兩組WBC計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞比率、Hb、PLT計(jì)數(shù)、ReT計(jì)數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組WBC計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、Hb、PLT計(jì)數(shù)、ReT計(jì)數(shù)均高于治療前，且試驗(yàn)組高于對(duì)照組(P<0.05)，而淋巴細(xì)胞比率低于治療前，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組AA患者血常規(guī)指標(biāo)比較

2.2兩組轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、血清鐵蛋白水平比較 治療前后轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、血清鐵蛋白水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，兩組間轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、血清鐵蛋白水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、血清鐵蛋白水平的時(shí)點(diǎn)間與組間存在交互作用(P<0.01)。治療前，兩組轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、血清鐵蛋白水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、血清鐵蛋白水平均低于治療前，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組AA患者轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、血清鐵蛋白水平比較

2.3兩組炎癥因子水平比較 治療前后IL-6、TNF-α水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測(cè)量時(shí)間，兩組間IL-6、TNF-α水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；IL-6、TNF-α水平的時(shí)點(diǎn)間與組間存在交互作用(P<0.01)。治療前，兩組患者的IL-6、TNF-α水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的IL-6、TNF-α水平均低于治療前，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組AA患者的炎癥因子水平比較

2.4兩組臨床療效比較 試驗(yàn)組的總有效率高于對(duì)照組[89.74%(35/39)比66.67%(26/39)](χ2=6.093，P=0.013)，試驗(yàn)組的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(Z=2.846，P=0.004)。見(jiàn)表4。

表4 兩組AA患者的臨床療效比較 (例)

2.5兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 試驗(yàn)組患者發(fā)生透析低血壓2例、胸悶1例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為7.69%(3/39)；對(duì)照組患者發(fā)生透析低血壓6例、胸悶3例、過(guò)敏2例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為28.21%(11/39)。試驗(yàn)組的總不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(χ2=5.571，P=0.018)。

3 討 論

AA是一種由各種因素導(dǎo)致骨髓造血功能減退的惡性血液系統(tǒng)疾病，其病理機(jī)制復(fù)雜，臨床無(wú)特效治療藥物，病死率較高[9]。AA發(fā)生后采取積極合理的治療措施，多數(shù)患者可得到緩解甚至治愈，故在治療上應(yīng)遵循早發(fā)現(xiàn)、早治療的原則[10]。目前，臨床多采用免疫抑制劑、雄性激素等治療，能明顯改善患者臨床癥狀，但上述方式不良反應(yīng)較大，且治療費(fèi)用昂貴，限制了其臨床應(yīng)用[11-13]。隨著對(duì)AA研究的深入，發(fā)現(xiàn)此類(lèi)疾病的發(fā)生與機(jī)體炎癥反應(yīng)、造血微環(huán)境狀態(tài)以及免疫功能異常等有關(guān)，因此臨床開(kāi)展了針對(duì)降低患者炎癥反應(yīng)、改善造血微環(huán)境、提高患者免疫防御功能的研究，以期達(dá)到治療AA的目的[14]。

連續(xù)性血液凈化技術(shù)能有效清除血液中小分子毒性物質(zhì)，從而降低毒素對(duì)造血微環(huán)境的影響，并能補(bǔ)充機(jī)體缺乏的電解質(zhì)及堿基，為機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定提供保障，其最開(kāi)始在臨床多用于治療肝衰竭、腎衰竭、膿毒癥等，療效顯著[15-17]。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，醫(yī)學(xué)工作者發(fā)現(xiàn)連續(xù)性血液凈化技術(shù)能明顯降低AA患者機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)程度，增強(qiáng)免疫功能，從而改善造血微環(huán)境，但其對(duì)血液白蛋白、調(diào)理素等生物活性物質(zhì)影響較小，因此需輔助其他治療方式。血漿置換術(shù)是一種能及時(shí)補(bǔ)充上述生物活性物質(zhì)的操作，其能在短時(shí)間內(nèi)除去血漿中各種不同溶解性、不同分子量的化學(xué)毒性物質(zhì)，從而提高AA患者免疫防御功能及降低出血率[18-19]。

AA患者血常規(guī)和血清鐵指標(biāo)會(huì)發(fā)生較大變化，表現(xiàn)為WBC計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、Hb、PLT計(jì)數(shù)、ReT計(jì)數(shù)降低，淋巴細(xì)胞百分率、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、血清鐵蛋白水平異常升高，故血常規(guī)和血清鐵指標(biāo)變化能反映AA患者病情進(jìn)展[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后，試驗(yàn)組患者的WBC計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、Hb、PLT計(jì)數(shù)、ReT計(jì)數(shù)水平高于對(duì)照組，淋巴細(xì)胞百分率、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、血清鐵蛋白水平低于對(duì)照組(P<0.05)，提示血漿置換聯(lián)合連續(xù)性血液凈化技術(shù)有利于改善AA患者的血常規(guī)和血清鐵指標(biāo)，利于疾病的恢復(fù)。此外，炎癥反應(yīng)在AA發(fā)生發(fā)展過(guò)程中亦起重要作用。臨床常通過(guò)檢測(cè)機(jī)體內(nèi)IL-6、TNF-α水平評(píng)估患者炎癥反應(yīng)程度[21]。本研究結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組患者的IL-6、TNF-α水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，提示血漿置換聯(lián)合連續(xù)性血液凈化技術(shù)更有利于降低AA患者的炎癥反應(yīng)程度，其原因可能為兩者聯(lián)合應(yīng)用能迅速、有效地清除患者體內(nèi)各種蛋白結(jié)合毒素及水溶性毒素，激活自身免疫防御機(jī)制，從而降低體內(nèi)炎癥反應(yīng)程度。同時(shí)，本研究中，試驗(yàn)組的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，且總不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)，提示血漿置換聯(lián)合連續(xù)性血液凈化技術(shù)更有利于提高AA患者的臨床療效，且安全性較高。

綜上所述，與單獨(dú)應(yīng)用連續(xù)性血液凈化技術(shù)相比，采用血漿置換聯(lián)合連續(xù)性血液凈化技術(shù)治療AA患者的臨床療效更好，更有助于改善血常規(guī)和血清鐵指標(biāo)，降低炎癥反應(yīng)及不良反應(yīng)發(fā)生率。但本研究仍存在一定的局限性，樣本量較小，未對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行觀察，下一步應(yīng)采取多中心試驗(yàn)，對(duì)患者進(jìn)行隨訪，觀察患者遠(yuǎn)期預(yù)后情況。