吳小娜，王 劍

(四川大學(xué)華西醫(yī)院：1.洗漿消毒供應(yīng)中心；2.麻醉復(fù)蘇中心，成都 610041)

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是肝衰竭的常見類型，臨床常見凝血功能紊亂、高黃疸等特征，短期的病死率極高[1]。ACLF最常見的基礎(chǔ)病因是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染，其誘發(fā)的原因即包含感染相關(guān)因素(HBV病毒的活躍、細(xì)菌等病原體感染)，也包含肺感染相關(guān)因素(靜脈出血、乙醇或肝毒性藥物、外科手術(shù)等)[2]。目前對HBV相關(guān)ACLF的臨床治療以肝移植為主，但對ACLF的短期病死率預(yù)測對肝移植和其他干預(yù)治療的時(shí)機(jī)確定有著重要的臨床價(jià)值[3]。作者通過回顧性分析本院近年來HBV相關(guān)ACLF患者的臨床資料，分析患者短期預(yù)后危險(xiǎn)因素，并建立諾模圖(nomogram)模型預(yù)測患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院2016年1月至2020年12月收治的124例HBV相關(guān)ACLF患者臨床資料?；颊呔?jīng)過上腹部CT檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查，符合相關(guān)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。為方便建立模型和驗(yàn)證模型，根據(jù)是否發(fā)生死亡或肝移植手術(shù)進(jìn)行分層隨機(jī)化分組，其中建模組64例，驗(yàn)證組60例。兩組患者總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)、肝臟面積與腹部面積比(liver to abdominal area ratio，LAAR)及終末期肝病評估模型(model for end-stage liver disease,MELD)評分等基線資料比較，見表1。

表1 建模組與驗(yàn)證組基線資料比較

1.2 方法

1.2.1治療和隨訪方法

所有患者入院后均給予抗HBV治療(如恩替卡韋抗乙肝治療)和支持性治療(低蛋白血癥糾正和電解質(zhì)平衡維持)，對相關(guān)并發(fā)癥進(jìn)行對應(yīng)治療，包括：肝性腦病給予蛋白質(zhì)限制飲食、誘因祛除干預(yù)、酌情給予降氨藥物治療等；感染根據(jù)培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)給予敏感抗生素治療；消化道出血給予抑制胃酸及補(bǔ)液治療，必要時(shí)給予內(nèi)鏡下止血治療等。在患者病情合適時(shí)機(jī)給予人工肝治療。所有患者住院期間每3天進(jìn)行一次生化指標(biāo)復(fù)查，出院后隨訪3個(gè)月以上。其中建模組內(nèi)3個(gè)月內(nèi)死亡或進(jìn)行肝移植手術(shù)者，記為風(fēng)險(xiǎn)組，病情穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)的存活患者為穩(wěn)定組。

1.2.2調(diào)查內(nèi)容及方法

回顧性調(diào)查所有患者臨床資料包括：一般資料、并發(fā)癥、生化指標(biāo)、影像學(xué)結(jié)果，并計(jì)算傳統(tǒng)評估模型評分。并發(fā)癥主要包括感染、肝性腦病、腹腔積液、出血等。其中感染診斷標(biāo)準(zhǔn)以血培養(yǎng)或體液分泌物培養(yǎng)結(jié)果為準(zhǔn)，肝性腦病符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，出血以胃內(nèi)容物或大便隱血檢查陽性、血常規(guī)檢查血紅蛋白下降為診斷標(biāo)準(zhǔn)。生化指標(biāo)包括血清白蛋白(albumin，ALB)、肌酐、TBIL、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotrans ferase,AST)、血鈉、INR、HBV DNA、HBV表面抗原定量等。影像學(xué)檢查計(jì)算患者LAAR。傳統(tǒng)評估模型評分選擇MELD評分[6]進(jìn)行對比。

1.2.3nomogram模型建立和校驗(yàn)方法

COX法單因素分析和多因素回歸分析，明確短期風(fēng)險(xiǎn)因素。將風(fēng)險(xiǎn)因素納入nomogram模型變量，采用R軟件形成回歸系數(shù)，并形成nomogram模型。受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線下面積(area under curve,AUC)>0.700為有顯著效能。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 危險(xiǎn)因素分析

對建模組患者中風(fēng)險(xiǎn)組與穩(wěn)定組患者資料進(jìn)行單因素分析，風(fēng)險(xiǎn)組患者在腹腔積液、肝性腦病、感染的并發(fā)癥發(fā)生率高于穩(wěn)定組(P<0.05)；實(shí)驗(yàn)室檢查顯示，兩組患者TBIL、INR、血鈉、肌酐值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；影像學(xué)檢查顯示，風(fēng)險(xiǎn)組LAAR低于穩(wěn)定組，而MELD評分高于穩(wěn)定組，兩組患者比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見表2。對相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素回歸分析，排除多重線性關(guān)系指標(biāo)，最終得到獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素包括：MELD評分(HR=1.123,95%CI：1.075～1.158)、LAAR(HR=1.003,95%CI：0.906～1.103)、感染(HR=1.054,95%CI：1.001～1.194)。

表2 建模組中風(fēng)險(xiǎn)組與穩(wěn)定組相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 nomogram模型建立

將建模組獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素指標(biāo)納入nomogram模型變量，采用R軟件形成回歸系數(shù)，并形成nomogram模型，見圖1。

圖1 HBV相關(guān)ACLF nomogram模型

2.3 nomogram模型效能對比分析

應(yīng)用nomogram模型對建模組和驗(yàn)證組患者進(jìn)行生存分析，其與MELD評分預(yù)測效能比較見表3。nomogram模型評測建模組、驗(yàn)證組的AUC高于MELD模型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。建模組和驗(yàn)證組校準(zhǔn)曲線顯示，nomogram模型預(yù)測結(jié)果和實(shí)際結(jié)果一致性良好，見圖2、3。約登指數(shù)計(jì)算nomogram模型評測最佳臨界值為73.6，靈敏度為83.4%，特異度為77.1%。

表3 建模組與驗(yàn)證組nomogram模型與MELD評分生存分析評估效能比較

圖2 建模組校準(zhǔn)曲線圖

圖3 驗(yàn)證組校準(zhǔn)曲線圖

3 討 論

盡管ACLF在臨床存在多樣性的潛在病因及臨床表現(xiàn)，使其診斷的標(biāo)準(zhǔn)難以在全球范圍達(dá)成共識，但近年來對于短期高病死率的共同認(rèn)知，使ACLF與患者病死率之間的相關(guān)分析一直成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的焦點(diǎn)[7]。目前研究認(rèn)為慢性肝病主要與HBV或乙醇或二者合并相關(guān)，而其中HBV是其主要誘發(fā)原因。ACLF主要的臨床表現(xiàn)為感染、全身炎癥、膿毒癥及免疫介導(dǎo)肝損傷。其中合并感染是ACLF最常見的并發(fā)癥之一，也是其加重或急性發(fā)作的常見促發(fā)因素。有學(xué)者對ACLF患者的免疫學(xué)研究認(rèn)為，患者可能在早期出現(xiàn)免疫功能缺陷或腸道菌群的移位，加之腸道內(nèi)細(xì)菌的過度生長，給腸內(nèi)滲透壓帶來了巨大的負(fù)擔(dān)，直接或間接導(dǎo)致腸道黏膜和功能的破壞[8]。當(dāng)移位細(xì)菌侵犯門脈系統(tǒng)后，免疫細(xì)胞的大量釋放將進(jìn)一步地加重肝細(xì)胞的損傷[9]。肝細(xì)胞的損傷導(dǎo)致肝內(nèi)合成功能及解毒功能的進(jìn)一步下降，從而破壞了中性粒細(xì)胞、白蛋白等功能，使感染的概率進(jìn)一步增加，形成惡行循環(huán)[10]。本研究結(jié)果顯示，HBV相關(guān)ACLF患者存在感染是患者短期生存獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素(HR=1.054，95%CI：1.001～1.194)，這也印證了感染對患者病情加重程度的一種反饋。

在ACLF患者肝組織的病理學(xué)觀察中?？梢姷礁闻K組織出現(xiàn)大面積的壞死或網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的坍塌，從而導(dǎo)致了肝臟的體積變小，邊緣出現(xiàn)不規(guī)則化。這種肝臟的形態(tài)學(xué)變化，是隨著ACLF患者病情的進(jìn)展而逐步發(fā)展的，在ACLF患者發(fā)病前期，細(xì)胞毒性T細(xì)胞開始對細(xì)胞表面的HBV抗原靶細(xì)胞進(jìn)行供給，從而溶解肝臟細(xì)胞，其后隨著炎性介質(zhì)的大量釋放，相關(guān)免疫機(jī)制開始導(dǎo)致肝細(xì)胞的進(jìn)一步死亡[11]。因此，肝臟的體積大小和肝功能的破壞程度呈明顯的相關(guān)性。LAAR是一種通過計(jì)算肝臟面積和腹部面積比值，是用來反映肝臟大小的簡捷觀測指標(biāo)。本文結(jié)果顯示，LAAR是ACLF患者的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素(HR=1.003,95%CI:0.906～1.103)。

對肝衰竭短期生存能力評估臨床常用MELD評分進(jìn)行評估，MELD評分是通過對常見病因及生化指標(biāo)(TBIL、肌酐、INR)的綜合評估，反映肝、腎及血液系統(tǒng)的功能，從而判定多器官衰竭的程度[7]。目前臨床有較多研究標(biāo)明其對肝衰竭的預(yù)后預(yù)測能力較好，評分越高，標(biāo)明患者的短期病死率越高[12]。本研究結(jié)果顯示，MELD評分屬于HBV相關(guān)ACLF患者短期生存的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素(HR=1.123，95%CI：1.075～1.158)，且應(yīng)用MELD評分評估患者短期生存的AUC>0.700(建模組AUC=0.790，驗(yàn)證組AUC=0.785)，由此可見MELD對患者短期生存評估也有較高的評估效能。但是近些年來對其綜合判定能力的研究分析，單一MELD評分存在一定的片面性，如其對并發(fā)癥(如肝性腦病等)的判斷參考性較少，而肌酐的指標(biāo)值與患者的性別、體重指數(shù)值等有很大的影響，INR測定在不同測量方法下變化較大等[13]。

nomogram建模是目前臨床較為先進(jìn)和熱門的建模方式，其能通過對多因素分析得出基礎(chǔ)預(yù)測指標(biāo)，并個(gè)性化地精準(zhǔn)預(yù)測結(jié)果事件的發(fā)生概率。在臨床腫瘤學(xué)的生存評估方面得到了廣泛的應(yīng)用和一致的好評。其科學(xué)地通過COX分析各風(fēng)險(xiǎn)比例權(quán)重，從而將各獨(dú)立預(yù)后因素形成不同權(quán)重的變量，通過總評分得到預(yù)測值，不僅評測面積增加，而且更為科學(xué)合理。本研究通過建立HBV相關(guān)ACLF患者短期生存評估的nomogram模型，將患者的血生化指標(biāo)、常見并發(fā)癥(如感染)及影像學(xué)檢查肝臟面積變化(如LAAR)相綜合，一方面使得評估更為全面，從而提升了患者的評估準(zhǔn)確性，另一方面通過可視化的模型建設(shè)，能夠便捷快速地對患者的生存率進(jìn)行量化評估，有助于對相關(guān)治療提供評估參考[14]。本研究結(jié)果顯示，通過建立nomogram模型，評估患者短期生存的AUC>0.700(建模組AUC=0.895，驗(yàn)證組AUC=0.853)，評估效能明顯，與MELD評分評估比較，nomogram模型明顯優(yōu)于MELD評分評估能力，約登指數(shù)計(jì)算nomogram模型評測最佳臨界值為73.6，敏感度為83.4%，特異度為77.1%，由此可見nomogram模型是一種更全面，更精準(zhǔn)的評估模型。

綜上所述，本文通過觀察分析HBV相關(guān)ACLF短期預(yù)后危險(xiǎn)因素，建立nomogram模型并評估其生存分析的效能可見，HBV相關(guān)ACLF短期預(yù)后危險(xiǎn)因素主要包括感染、LAAR及MELD評分，通過建立nomogram模型能夠準(zhǔn)確地對HBV相關(guān)ACLF短期生存情況進(jìn)行評估，從而對臨床治療及肝移植時(shí)機(jī)提供預(yù)測，值得臨床推廣應(yīng)用。