張慧峰，佘 江，許淑娣，白 跳，李 茉，李德成

(陜西省西安市第九醫(yī)院藥劑科 710054)

膝骨性關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是膝關(guān)節(jié)一種退行性病變，臨床主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫痛、僵硬，活動受限等癥狀[1-2]，病理改變主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)增生肥大、間隙變窄，軟骨損傷等。KOA隨著年齡的增加發(fā)病率升高，在我國60歲以上人群中，KOA發(fā)病率高達78.5%，不僅增加了患者的痛苦和殘障度，也給社會與家庭造成負(fù)擔(dān)[3]。目前臨床關(guān)于KOA發(fā)病機制中較常見的為炎性反應(yīng)，主要包括白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)等。吲哚美辛巴布膏是一種新型的外用制劑，具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛的功效[4-5]，其在急性軟組織損傷、肱骨外上髁炎等疾病中發(fā)揮較好作用。本研究采用玻璃酸鈉聯(lián)合吲哚美辛巴布膏治療老年KOA，取得了滿意的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年10至2020年3月本院收治的KOA患者141例為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡大于或等于60歲。(2)符合中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會《骨關(guān)節(jié)診治指南》[6]中KOA診斷標(biāo)準(zhǔn)，單側(cè)發(fā)病。(3)臨床表現(xiàn)，關(guān)節(jié)疼痛，發(fā)病緩慢，疼痛逐漸加重；上下樓梯或久坐起立時疼痛加重；屈伸膝關(guān)節(jié)可有摩擦感；局部多無紅腫灼熱；X線片K-L分級Ⅰ～Ⅲ級患者。(4)簽屬知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有精神障礙或老年性癡呆者；(2)有嚴(yán)重心、肝、腎功能等重要器官功能不全者；妊娠或哺乳期婦女；(3)急性期損傷、化膿性膝關(guān)節(jié)炎或合并感染癥狀者；(4)膝關(guān)節(jié)腫瘤、結(jié)核等引起關(guān)節(jié)疼痛者。按照隨機數(shù)字表法將141例KOA患者分為A、B、C 3組，每組47例。A組：男27例，女20例；年齡60～85歲，平均(69.98±5.07)歲；病程3～19年，平均(10.31±3.23)年；K-L分級Ⅱ級20例，Ⅲ級27例。B組：男24例，女23例；年齡60～85歲，平均(70.33±5.19)歲；病程3～19年，平均(10.34±3.22)年；K-L分級Ⅱ級22例，Ⅲ級25例。C組：男25例，女22例；年齡60～86歲，平均(70.27±5.15)歲；病程3～20年，平均(10.25±3.19)年；分級Ⅱ級21例，Ⅲ級26例。3組患者年齡、病程、性別等組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1治療方法

采用前瞻性隨機對照研究法。3組研究對象入院后均給予常規(guī)治療，口服硫酸氨基葡萄糖鉀片，每次0.25 g，3次/天；塞來昔布膠囊，每次0.1 g，2次/天；連續(xù)用藥2周。同時以臥床休息為主，指導(dǎo)床上股四頭肌等長、等張運動等功能鍛煉增強膝關(guān)節(jié)穩(wěn)定性，避免下床過度站立、行走及膝關(guān)節(jié)劇烈運動。A組患者給予玻璃酸鈉注射液(佰備)2.5 mL，關(guān)節(jié)腔注射，每周1次，連續(xù)2周。B組患者給予吲哚美辛巴布膏(日本尼普洛，注冊證號：H20181259)外敷于患側(cè)膝關(guān)節(jié)，1次/天，持續(xù)6～8 h，2周為1個療程。C組患者給予玻璃酸鈉注射液加吲哚美辛巴布膏治療，方法同A、B組。

1.2.2觀察指標(biāo)

(1)膝關(guān)節(jié)疼痛緩解時間：從治療開始至膝關(guān)節(jié)疼痛減輕的所需時間。(2)膝關(guān)節(jié)活動度：測量治療前后膝關(guān)節(jié)活動范圍。(3)膝關(guān)節(jié)腫脹程度：測量治療前后膝關(guān)節(jié)周徑(伸膝狀態(tài)髕骨上極緣)。

1.2.3療效評價標(biāo)準(zhǔn)

(1)臨床療效：臨床治愈為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀消失，關(guān)節(jié)功能恢復(fù)正常；顯效為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀明顯減輕，行走或活動時關(guān)節(jié)偶有輕度疼痛；好轉(zhuǎn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹癥狀減輕，關(guān)節(jié)障礙改善10%，未愈為關(guān)節(jié)疼痛及腫脹無變化，活動障礙加重[7]。總有效率=臨床治愈率+顯效率。(2)疼痛程度：采用疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)[8]比例尺評分方案對治療前后及1個月后隨訪時膝部活動相關(guān)性疼痛程度進行評價，0 mm表示無疼痛，100 mm表示無法忍受的疼痛。(3)膝關(guān)節(jié)功能：通過美特種外科醫(yī)院膝關(guān)節(jié)評分(hospital for special surgery knee score，HSS)評價系統(tǒng)[9]對3組患者治療前后及1個月后隨訪時的膝關(guān)節(jié)功能進行觀察，評定功能改善程度。HSS評價系統(tǒng)是1個百分制系統(tǒng)，疼痛30分，功能活動22分，關(guān)節(jié)活動度18分，肌力10分，無畸形10分，無不穩(wěn)定10分。使用拐杖或有關(guān)節(jié)伸直受限時減分。(4)檢測關(guān)節(jié)液中細(xì)胞因子水平：分別于治療前后抽取患者患側(cè)膝關(guān)節(jié)液1～2 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)測定膝關(guān)節(jié)液中IL-1β、IL-6、IL-17、TNF-α水平。(5)影像學(xué)評價：磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)T2-maPPing成像中選取感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)，分別在治療前后測量脛骨內(nèi)側(cè)髁、外側(cè)髁，股骨內(nèi)側(cè)髁、外側(cè)髁和髕骨5處軟骨的T2值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 3組患者治療前后相關(guān)指標(biāo)比較

治療前3組患者關(guān)節(jié)活動度、腫脹程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，治療后3組患者關(guān)節(jié)活動度及腫脹程度均明顯改善(P<0.05)；且C組關(guān)節(jié)活動度高于A、B組，腫脹程度低于A、B組，疼痛緩解時間短于A、B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；A、B組間上述指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 3組患者治療前后相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 3組患者臨床療效比較

A、B、C組總有效率分別為78.23%、78.23%、93.62%，C組總有效率明顯高于A、B組(χ2=4.374，P=0.036)，A、B組總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 3組患者臨床療效比較[n(%)，n=47]

2.3 3組患者治療前后VAS比較

治療前3組患者VAS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，治療后及1個月后隨訪時，3組患者VAS明顯降低(P<0.05)；且C組患者VAS明顯低于A、B組(P<0.05)；A、B組患者VAS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 3組患者治療前后VAS比較分)

2.4 3組患者治療前后HSS比較

治療前3組患者HSS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，治療后及1個月后隨訪時，3組患者HSS明顯提高(P<0.05)；且C組患者HSS明顯高于A、B組(P<0.05)；A、B組患者HSS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 3組治療前后患者HSS評分比較分)

2.5 3組患者治療前后患側(cè)膝關(guān)節(jié)液細(xì)胞因子水平比較

治療前3組患者患側(cè)膝關(guān)節(jié)液IL-1β、IL-6、IL-17及TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，治療后3組患者上述指標(biāo)均明顯降低(P<0.05)；且C組患者患側(cè)膝關(guān)節(jié)液IL-1β、IL-6、IL-17及TNF-α水平均明顯低于A、B組(P<0.05)；A、B組患側(cè)膝關(guān)節(jié)液IL-1β、IL-6、IL-17及TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 3組患者治療前后患側(cè)膝關(guān)節(jié)液細(xì)胞因子水平比較

2.6 3組患者治療前后影像學(xué)MRI T2值比較

治療前3組患者影像學(xué)MRI T2值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，治療后A、C組患者MRI T2值明顯降低(P<0.05)；且C組患者MRI T2值明顯低于A、B組(P<0.05)，而A、B組患者影像學(xué)MRI T2值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

表6 3組患者治療前后MRI T2值比較

3 討 論

KOA是老年群體常見的慢性、退行性關(guān)節(jié)病變[10-11]，對患者的日常生活及生活質(zhì)量均產(chǎn)生嚴(yán)重影響。對于KOA的治療，目前臨床主要采取非甾體抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)、骨營養(yǎng)藥等藥物療法，物理療法及手術(shù)療法等。其中NSAIDs藥物治療臨床應(yīng)用最為廣泛，但長期應(yīng)用NSAIDs藥物治療可能會給患者帶來一定的不良反應(yīng)，加重老年患者的肝、腎功能損害[12]。膝關(guān)節(jié)腔注射玻璃酸鈉，因玻璃酸鈉鈉半衰期較短，維持時間不長，且長期使用局部易形成包裹性結(jié)晶，部分注射后誘發(fā)急性滑膜炎[13-14]；物理治療，雖能夠改善緩解患者疼痛癥狀，但效果不明顯，藥力持續(xù)時間短，也無法從患者病因上解決問題。手術(shù)治療的費用較高、恢復(fù)慢，具有一定的風(fēng)險性，部分患者合并有多種基礎(chǔ)疾病，無法進行手術(shù)治療，且多數(shù)老年患者從精神上和自身健康狀況上出發(fā)均不愿意采取手術(shù)治療。因此，探討新的更有效安全的方法治療KOA具有重要意義。

NSAIDs是治療KOA的首選藥物，但其口服局部利用率低且有胃腸道不良反應(yīng)，長期應(yīng)用易導(dǎo)致患者出現(xiàn)胃腸道不適，加重肝、腎功能負(fù)擔(dān)。故能通過外用藥物局部滲透起效比較理想，吲哚美辛巴布膏是一種新型的外用制劑，通過巴布技術(shù)明顯提高了藥物通過皮膚屏障的能力，可局部較好的發(fā)揮作用，減輕臨床不良反應(yīng)[15-16]。本研究結(jié)果顯示，3組患者關(guān)節(jié)活動度、腫脹程度、疼痛程度改善情況及VAS、HSS均優(yōu)于治療前，但C組患者治療總有效率、關(guān)節(jié)活動度、腫脹程度、VAS、HSS均明顯優(yōu)于A、B組，表明玻璃酸鈉及吲哚美辛巴布膏治療KOA有效，且二者聯(lián)合用藥后療效更好，關(guān)節(jié)活動度明顯增加，腫脹程度明顯減輕，疼痛評分明顯降低，膝關(guān)節(jié)功能明顯改，這與范世聞等[17]研究結(jié)果報道一致。炎癥因子是誘發(fā)KOA的重要影響因素，與患者疼痛程度息息相關(guān)。IL-6是一種反應(yīng)急性時相的血漿蛋白，是慢性炎性反應(yīng)發(fā)生及進程中關(guān)鍵的因子之一。有研究報道顯示，IL-6在膝關(guān)節(jié)炎、肩周炎等多種疾病患者血清中水平呈升高狀態(tài)[18-19]。TNF-α是一種促炎反應(yīng)因子，在多種疾病炎性反應(yīng)中起核心作用。IL-1β是常見的促炎因子，在關(guān)節(jié)軟骨破壞中發(fā)揮重要作用。IL-17是T細(xì)胞誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)的早期啟動因子，可促進前炎性因子的分泌，從而加重炎性反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，IL-6、IL-17等炎癥因子表達上調(diào)，而治療后，各因子水平下降，C組下降更加明顯，表明玻璃酸鈉與吲哚美辛巴布膏可下調(diào)KOA患者的炎癥因子水平。目前關(guān)節(jié)內(nèi)注射玻璃酸鈉遠(yuǎn)期獲益仍存在爭議，并不做廣泛推薦。大型高質(zhì)量的雙盲試驗的證據(jù)表明，與關(guān)節(jié)內(nèi)注射安慰劑相比，關(guān)節(jié)內(nèi)注射玻璃酸鈉有較小的益處，但無臨床意義。

綜上所述，吲哚美辛巴布膏聯(lián)合玻璃酸鈉可提高KOA患者的臨床療效，并明顯減輕患者疼痛，改善膝關(guān)節(jié)功能。其作用可能與下調(diào)炎癥因子水平有關(guān)。本研究認(rèn)為，吲哚美辛巴布膏聯(lián)合玻璃酸鈉在KOA患者中的應(yīng)用前景良好，二、三級醫(yī)院均可推廣應(yīng)用。但本研究也存在一定的不足，主要是納入樣本量較少，且觀察時間較短，并未長期隨訪3組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況，故還需要增加樣本量，延長隨訪時間，更好地評價吲哚美辛巴布膏聯(lián)合玻璃酸鈉的安全性及有效性。