萬克強(qiáng)，殷 芳，曾 波，房殿亮，蘇 暢，田文廣△

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院感染科 402160；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院消化內(nèi)科 402160；3.重慶市急救醫(yī)療中心消化內(nèi)科 400010)

肝衰竭是由病毒感染、藥物、酒精等多種因素造成的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致肝細(xì)胞合成和代謝功能減弱，出現(xiàn)凝血功能不足、肝性腦病、腹腔積液、黃疸等表現(xiàn)的臨床癥候群[1-2]。由于短時(shí)間內(nèi)肝細(xì)胞廣泛壞死，肝臟的代謝、解毒、排泄等功能嚴(yán)重障礙，使得大量的代謝毒素在體內(nèi)蓄積，炎性反應(yīng)的激活進(jìn)一步損害肝細(xì)胞。肝衰竭的“三重打擊”學(xué)說，即免疫損傷、缺血缺氧性損傷及內(nèi)毒素血癥三重打擊相互作用、相互影響，造成肝衰竭發(fā)生及病情進(jìn)展[3]。肝衰竭患者的病情發(fā)展迅速，出現(xiàn)并發(fā)癥多，治療難度大，預(yù)后極差，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道肝衰竭的病死率為50%～90%[4]。

目前肝衰竭無特效治療方法，主要治療手段為內(nèi)科綜合治療、人工肝支持治療和肝移植等。內(nèi)科支持治療能夠緩解部分患者臨床癥狀，但不能很好地清除肝衰竭前期、早期的“內(nèi)毒素-巨噬細(xì)胞-細(xì)胞因子風(fēng)暴”反應(yīng)分泌大量的炎癥因子及機(jī)體代謝的毒性物質(zhì)。目前血漿置換是臨床治療肝衰竭應(yīng)用最為廣泛的人工肝治療方式，可以替代肝臟的某些功能，置換部分致病因子和內(nèi)毒素等大分子物質(zhì)，緩解臨床癥狀，可為其他治療方式贏得時(shí)間。然而血漿置換會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)免疫球蛋白、鈣離子、鉀離子等重要物質(zhì)丟失，而且血漿需求量大(一次常規(guī)治療量為3 000～4000 mL)。受到日益緊張的血漿供應(yīng)的影響，單獨(dú)血漿置換難以在臨床上得以廣泛實(shí)施。雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(double plasma molecular adsorption system，DPMAS)治療肝衰竭技術(shù)相對(duì)成熟[5-12]，可替代部分血漿置換的功能，減少血漿用量。本研究通過半量血漿置換(half-dose plasma exchange，HPE)聯(lián)合DPMAS與HPE聯(lián)合血漿灌流加連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)對(duì)肝衰竭患者進(jìn)行治療，對(duì)比性觀察各組對(duì)炎癥的控制及臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月至2020年12月于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院住院的81例肝衰竭患者，共行人工肝治療150例次，平均每例治療1.85次。納入標(biāo)準(zhǔn)：由甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒感染引起的肝衰竭患者，均符合2018年《肝衰竭診治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。肝衰竭前期定義：(1)極度乏力，明顯的食欲缺乏、嘔吐及腹脹等消化道癥狀；(2)總膽紅素(total bilirubin，TBIL)升高(TBIL≥171 μmol/L)，每日上升TBIL≥17.1 μmol/L；(3)有出血傾向，凝血酶原活動(dòng)度(prothrombin time activity，PTA)≤40%，或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)≥1.5。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有EB病毒、巨細(xì)胞病毒及單純皰疹病毒感染引起的肝衰竭；(2)藥物、腫瘤等引起的肝衰竭。根據(jù)治療摸式不同將81例患者分為3組：A組為血漿置換治療模式(n=31)，其中男26例，女5例，平均年齡(51.40±12.80)歲；急性肝衰竭(acute liver failure,ALF)5例，慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure,ACLF)14例，慢性肝衰竭(chronic liver failure,CLF)12例。B組為HPE聯(lián)合血漿灌流加CRRT治療模式(n=27)，其中男20例，女7例；平均年齡(51.60±11.70)歲；ALF 5例，ACLF 10例，CLF 12例。C組為HPE聯(lián)合DPMAS治療模式(n=23)，其中男19例，女4例；平均年齡(50.10±10.40)歲；ALF 4例，ACLF 13例，CLF 6例。3組患者的性別、年齡、治療次數(shù)及主要合并癥比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1治療方法

3組患者均予以常規(guī)內(nèi)科綜合治療，包括口服抗乙型肝炎病毒，靜脈輸注還原型谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸制劑、人血白蛋白、新鮮冰凍血漿等治療。(1)A組患者在內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上進(jìn)行3 000～4 000 mL血漿的血漿置換治療。(2)B組在內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上進(jìn)行HPE聯(lián)合血漿灌流加CPRT治療，先通過血漿分離器將血漿分離，使用1 500～2 000 mL血漿進(jìn)行血漿置換及血漿灌流，結(jié)束后在進(jìn)行CRRT治療。(3)C組在內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上進(jìn)行HPE聯(lián)合DPMAS治療，使用1 500～2 000 mL血漿進(jìn)行置換后更換血漿分離器，再進(jìn)行DPMAS治療(BS330血漿膽紅素吸附器及HA330-Ⅱ血液灌流器進(jìn)行雙重血漿吸附)。治療前行床旁股靜脈穿刺置管，置入單針雙腔導(dǎo)管，根據(jù)患者凝血象使用普通肝素循環(huán)回路，血流速度為80～120 mL/min，血漿分離速度為20～40 mL/min。

1.2.2治療效果評(píng)價(jià)

觀察臨床癥狀：乏力、食欲、腹脹、黃疸等。臨床生化指標(biāo)：治療前后C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、TBIL、PTA、血氨等。1周后臨床治療有效判斷：臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，TBIL下降至正常值5倍以內(nèi)、PTA>40%等。90 d無肝移植存活率=90 d存活例數(shù)/該組總例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 3組患者基線資料比較

治療前3組患者的一般資料(年齡、性別、飲酒史)和肝衰竭的臨床分型、主要并發(fā)癥[如自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)、人類免疫缺陷病毒/艾滋病(human immunodeficiency virus/acquired immunodeficiency syndrome，HIV/AIDS)]等資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。A、B、C組患者分別共治療57、52、41例次，3組患者采用人工肝模式的治療次數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 3組患者的基本資料比較

2.2 3組患者治療前后生化學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較

與治療前比較，3組患者治療后TBIL水平均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且B、C組治療前TBIL水平高于A組(P<0.05)，但治療后3組患者TBIL水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組患者治療后PTA均較治療前明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。C組患者治療前PTA明顯高于A組(P<0.05)。與治療前比較，B、C組患者治療后血氨均有下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而A組治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，C組患者治療后CRP水平明顯降低(P<0.05)，而A、B組治療前后CRP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；B、C組患者治療后IL-6水平明顯降低(P<0.05)，而A組患者治療前后IL-6水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。A組患者出現(xiàn)2例血漿過敏，1例消化道出血；B組有1例血漿過敏及1例消化道出血；C組出現(xiàn)1例低血壓情況。3組患者治療前血小板計(jì)數(shù)(platelet，PLT)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，A組治療后PLT明顯下降(P<0.05)，B、C組患者治療前后PLT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組患者生化學(xué)相關(guān)指標(biāo)治療前后比較，見表2。

表2 3組患者生化學(xué)相關(guān)指標(biāo)治療前后比較[M(P25,P75)]

2.3 3組患者臨床療效比較

人工肝治療1周后，A組患者中18例(58.06%)得到臨床好轉(zhuǎn)，1例(3.23%)患者死亡；B組患者中18例(66.67%)得到臨床好轉(zhuǎn)，1例(3.70%)患者死亡；C組患者中17例(73.91%)得到臨床好轉(zhuǎn)，1例(4.35%)患者死亡。3組患者的1周內(nèi)有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。A、B、C組患者在90 d內(nèi)無肝移植存活分別為23、20、19例，存活率分別為74.19%、74.07%、82.61%，3組患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 3組患者臨床轉(zhuǎn)歸情況比較[n(%)]

3 討 論

肝衰竭病死率極高、存活率低的根本原因是短時(shí)間內(nèi)肝細(xì)胞大量壞死，繼發(fā)肝臟及其他重要臟器功能障礙，出現(xiàn)多種并發(fā)癥危及生命。肝衰竭的并發(fā)癥主要有肝性腦病、腦水腫、敗血癥、凝血功能障礙、消化道大出血、循環(huán)障礙、腎衰竭、代謝性酸中毒及低血糖等[1]。上述并發(fā)癥均較嚴(yán)重，若得不到積極的救治，患者病情將迅速進(jìn)展，最終死亡。目前非生物型人工肝支持系統(tǒng)是治療肝衰竭的主要方式，包括有血漿置換、血液吸附、血液濾過等方式，而以血漿置換最為廣泛。血漿置換可以清除血漿中大分子毒素，如內(nèi)毒素、白蛋白結(jié)合的芳香族氨基酸、膽汁酸、膽紅素等，同時(shí)能夠補(bǔ)充凝血因子、白蛋白等，對(duì)肝衰竭患者的治療起到一定的作用。本研究結(jié)果顯示，單純血漿置換可以對(duì)膽紅素及PTA等肝功能指標(biāo)有一定改善作用。血漿置換成為治療肝衰竭最基本、最重要的治療方式之一。雖然單一全血漿置換治療，可以對(duì)各種分子量的毒素物質(zhì)起到清除作用，治療肝衰竭有一定療效，但是受血漿量供應(yīng)有限及對(duì)炎癥介質(zhì)、血氨等毒素的清除能力有限的影響，目前臨床上采用單純血漿置換治療模式較少。

隨著非生物型人工肝治療技術(shù)的發(fā)展，人工肝治療模式多種多樣。根據(jù)患者的病情不同，以及并發(fā)癥不一，需要特異性吸附柱進(jìn)行病因治療及繼發(fā)并發(fā)癥針對(duì)性處理，選擇的人工肝治療組合模式就不同。血液吸附及血液透析聯(lián)合血漿置換成為治療肝衰竭的主流。血漿吸附包括膽紅素吸附、炎癥吸附及其他特異性免疫吸附。DPMAS分別采用離子交換樹脂(BS330)特異性吸附膽紅素、膽汁酸，中性大孔吸附樹脂(HA330-Ⅱ)利用范德華力及分子篩可以吸附大分子毒素，如IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumornecrosis factor-α,TNF-α)等炎癥因子。DPMAS技術(shù)不僅加強(qiáng)了高膽紅素血癥的治療及炎癥介質(zhì)的清除，而且彌補(bǔ)了血漿置換治療技術(shù)的不足，在臨床上DPMAS治療肝衰竭逐漸推廣。在國內(nèi)自2010年以來，已有浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、北京佑安醫(yī)院等數(shù)十家醫(yī)院開展，并得到臨床充分證實(shí)其療效及安全性[13-15]。

肝衰竭發(fā)病機(jī)制的重要環(huán)節(jié)是“炎癥風(fēng)暴”，有效控制這一重要環(huán)節(jié)，等于延緩甚至阻斷肝衰竭的進(jìn)展。血漿灌流聯(lián)合CRRT治療，不僅能夠起到雙重清除炎癥因子的作用，而且連續(xù)性血液濾過通過濾過膜超濾水分同時(shí)，清除了血氨等中小分子毒素，向體內(nèi)輸入與細(xì)胞外液成分相仿的置換液，可達(dá)到糾正機(jī)體的水電解質(zhì)、酸堿失衡及血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。因此，本研究通過對(duì)比性分析HPE聯(lián)合DPMAS或聯(lián)合血漿灌流加CRRT治療肝衰竭的臨床效果。結(jié)果顯示，對(duì)于肝衰竭合并感染情況下，兩組治療前后的CRP及IL-6有一定的下降。經(jīng)過統(tǒng)計(jì)分析，HPE聯(lián)合血漿灌流加CRRT治療對(duì)CRP的清除差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而HPE聯(lián)合DPMAS治療對(duì)CRP和IL-6的清除均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，顯然HPE聯(lián)合DPMAS模式對(duì)“炎癥風(fēng)暴”的控制更有優(yōu)勢(shì)[16]。血漿灌流聯(lián)合CRRT治療清除炎癥因子不明顯主要與CRRT治療時(shí)長、人工操作環(huán)節(jié)多等因素有關(guān)，同時(shí)說明CRRT雖可以對(duì)炎癥介質(zhì)有一定的清除，但更多是清除中小分子毒素，維持水電解質(zhì)平衡等起到作用。本研究還觀察到，HPE聯(lián)合DPMAS治療模式較單純血漿置換更能有效清除血氨等毒素，可減少肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)，采用HPE聯(lián)合DPMAS治療模式，可明顯控制機(jī)體“炎癥風(fēng)暴”及降低血氨，從而患者的肝功能及凝血象得到較好的恢復(fù)。本研究中HPE聯(lián)合DPMAS治療肝衰竭的近期好轉(zhuǎn)率為73.91%，與國內(nèi)各大醫(yī)院治療效果相當(dāng)[17-18]。HPE聯(lián)合DPMAS治療的好轉(zhuǎn)率均高于單純血漿置換(58.06%)和HPE聯(lián)合血漿灌流加CRRT治療組(66.67%)，表明采用1 500～2 000 mL進(jìn)行血漿置換聯(lián)合DPMAS比單純血漿置換或聯(lián)合血漿灌流加CRRT治療肝衰竭的效果更佳，具有更高的成功率。

綜上所述，HPE與DPMAS聯(lián)合治療肝衰竭，彌補(bǔ)了單純血漿置換及CRRT治療的缺陷，可以減少血漿的用量，明顯改善患者的臨床生化指標(biāo)，能較好的清除細(xì)胞因子及血氨，有較高的好轉(zhuǎn)率，并提高治療的成功率。本研究認(rèn)為，對(duì)于血漿緊缺、肝衰竭合并繼發(fā)感染或肝性腦病等患者，HPE聯(lián)合DPMAS治療是最佳治療方案之一。