杜娜，王秋萍（北京市房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院，北京 100024）

當(dāng)前，糖化血紅蛋白（HbA1c）是國(guó)內(nèi)外一致公認(rèn)的評(píng)價(jià)糖尿病患者長(zhǎng)期血糖控制療效的標(biāo)準(zhǔn)，反映近2-3個(gè)月血糖控制效果。但由于不能反映近期血糖波動(dòng)水平，短期評(píng)價(jià)指標(biāo)糖化白蛋白（GA）在臨床中得以應(yīng)用，GA可反映近2-3周血糖控制效果，且不受紅細(xì)胞代謝影響。有研究發(fā)現(xiàn)，GA與餐后血糖波動(dòng)相關(guān)，糖化白蛋白與糖化血紅蛋白比值（GA/HbA1c）可應(yīng)用于餐后高血糖或血糖漂移的參考指標(biāo)[1]，近年來掃描式葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（flash glucose monitoringsystem，F(xiàn)GMS）在臨床廣泛應(yīng)用。衍生的目標(biāo)范圍時(shí)間（time in range，TIR）是指患者24h內(nèi)葡萄糖在目標(biāo)葡萄糖范圍內(nèi)（通常為3.9-10.0mmol/L）的時(shí)長(zhǎng)或時(shí)間百分比。TIR可提供低血糖和/或高血糖發(fā)生頻率和持續(xù)時(shí)間的數(shù)據(jù)，可更清晰地反映血糖變異性，在血糖波動(dòng)較大的糖尿病患者中應(yīng)用FGMS更具有優(yōu)勢(shì)[2]。本文旨在研究TIR與GA的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究選取2020年8月-2021年11月房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科的2型糖尿病患者共13例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①被確診為2型糖尿病的患者（符合WHO，1999診斷標(biāo)準(zhǔn)）；②18歲≤年齡≤65歲，男性或女性；③HbA1c水平在6.5%-9%之間（6.5%≤HbA1c≤9.0%）；④19kg/m2≤BMI≤40kg/m2；⑤治療方案為二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖或DPP-IV抑制劑。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①近3個(gè)月出現(xiàn)糖尿病急性并發(fā)癥；②合并嚴(yán)重肝功能不全；③全身系統(tǒng)性疾病的患者，包括嚴(yán)重的心臟病、腫瘤、結(jié)核病、急性感染患者、未良好控制的內(nèi)分泌系統(tǒng)性疾病患者等；④中途退出、FGMS探頭脫落或數(shù)據(jù)不完整的患者。

本研究已通過北京市房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院倫理審查委員會(huì)審批（審批號(hào)：京良倫批第2016136號(hào)）。

1.2 臨床資料收集 ①基本資料：收集T2DM患者的年齡、性別、身高、體重、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、病程等一般資料以及治療方案等相關(guān)資料。②糖化白蛋白（GA）：采用酶學(xué)法檢查。③目標(biāo)血糖范圍內(nèi)時(shí)間（time in range，TIR）：所有患者佩戴瞬感血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（FGMS）（醫(yī)院版）14d，通過官方軟件導(dǎo)出葡萄糖數(shù)據(jù)并計(jì)算TIR。同時(shí)計(jì)算包括標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation，SD）、變異系數(shù)（coefficient of variation，CV）。根據(jù)2017年中國(guó)持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)臨床應(yīng)用指南和2020年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（American Diabetes Association，ADA）糖尿病診療指南，TIR＞70%定義為TIR達(dá)標(biāo)；采用CV評(píng)價(jià)血糖變異性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用多重線性回歸分析進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（百分?jǐn)?shù)）表示。采用線性相關(guān)分析TIR與GA及CV與GA/HbA1c的關(guān)系。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床特征 共納入2型糖尿病患者13例，年齡（48.9±8.2）歲，糖尿病病程（4.8±5.4）年。治療方案均為二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖或磷酸西格列汀治療。13例患者的TIR為（80.62±18.55）%，TBR為（17.85±19.78）%，TAR為（1.54±2.07）%，預(yù)估糖化血紅蛋白為（6.36±1.20）%，平均血糖水平（7.55±1.92）mmol/L，SD為（1.75±0.50）mmol/L，CV為（23.44±3.86）%。表1列出所有患者佩戴瞬感血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（FGMS）前后各項(xiàng)參數(shù)情況。

表1 患者應(yīng)用瞬感血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（FGMS）前后各項(xiàng)參數(shù)情況

2.2 目標(biāo)范圍時(shí)間與GA的相關(guān)性 通過應(yīng)用瞬感血糖監(jiān)測(cè)得出目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間TIR，與評(píng)價(jià)2-3周的血糖波動(dòng)數(shù)據(jù)GA相比較，Pearson相關(guān)性分析顯示，GA與TIR呈負(fù)相關(guān)（r=-0.568，P=0.043＜0.05）（見圖1）。

圖1 GA與TlR關(guān)系散點(diǎn)圖（r=-0.568，P=0.043＜0.05）；TlR：目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間；GA：糖化白蛋白

2.3 血糖變異性（CV）與糖化白蛋白/糖化血紅蛋白（GA/HbA1c）比值的相關(guān)性 通過計(jì)算SD與平均血糖比值得出CV，CV越高提示血糖波動(dòng)越大，GA/HbA1c比值可評(píng)估更短時(shí)間內(nèi)的血糖波動(dòng)水平。CV與GA/HbA1c的比值呈正相關(guān)（r=0.576，P＜0.05）。CV與GA/HbA1c的比值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見圖2）。

圖2 CV與GA/HbA1c關(guān)系散點(diǎn)圖（r=0.576，P=0.040＜0.05）；CV：目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間；GA/HbA1c：糖化白蛋白/糖化血紅蛋白

3 討論

血糖管理的重要指標(biāo)糖化血紅蛋白目前已成為糖尿病診斷的標(biāo)準(zhǔn)之一[3-4]，在臨床中廣泛應(yīng)用，但對(duì)低血糖風(fēng)險(xiǎn)及血糖波動(dòng)等無法具體描述的局限性在臨床日益凸顯，評(píng)價(jià)短期血糖控制標(biāo)準(zhǔn)的監(jiān)測(cè)指標(biāo)應(yīng)運(yùn)而生。GA反映機(jī)體近2-3周平均血糖水平，因不受抗凝劑、血清白蛋白量、非特異性還原物質(zhì)等的影響，成為評(píng)價(jià)糖尿病患者短期糖代謝控制標(biāo)準(zhǔn)的有效指標(biāo)[5]，適用于新診斷糖尿病患者及評(píng)價(jià)降糖方案調(diào)整后的短期療效指標(biāo)。新型的檢測(cè)方法FGMS在臨床推廣應(yīng)用，可及時(shí)發(fā)現(xiàn)隱匿性高血糖、低血糖，但因價(jià)格高，未能在臨床普及。基于FGMS的數(shù)據(jù)得出的TIR（指24h內(nèi)葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間或其所占百分比）目標(biāo)葡萄糖范圍設(shè)定常為3.9-10.0mmol/L。TBR通常是葡萄糖＜3.9mmol/L的時(shí)間所占百分比，TAR通常是葡萄糖＞10.0mmol/L的時(shí)間所占百分比。FGMS每15min記錄1次血糖，每天記錄96次，最長(zhǎng)連續(xù)監(jiān)測(cè)14d。根據(jù)葡萄糖動(dòng)態(tài)圖譜，自動(dòng)生成TIR、TBR、TAR及預(yù)估HbA1c，更精確地指導(dǎo)臨床用藥[6-7]。多項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果提示TIR與HbA1c呈負(fù)相關(guān)[8]。作為短期評(píng)價(jià)血糖控制水平的GA與TIR的關(guān)系研究較少。本實(shí)驗(yàn)入組患者降糖方案為二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖或聯(lián)合磷酸西格列汀。入組人群的基本特征相似。通過比較佩戴動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)前后數(shù)據(jù)，顯示體重下降、GA水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，應(yīng)與實(shí)驗(yàn)期間加強(qiáng)隨訪及更好的飲食及運(yùn)動(dòng)控制有關(guān)。通過2周的FGMS的血糖監(jiān)測(cè)，TIR、TBR及TAR兩組藥物比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。通過比較TIR與GA，提示兩者呈負(fù)相關(guān)（r=-0.568，P=0.043＜0.05），TIR越高，GA數(shù)值越低（見圖1）。

血糖波動(dòng)是獨(dú)立于HbA1c、GA之外的評(píng)價(jià)血糖控制的重要指標(biāo)之一[9]。有研究發(fā)現(xiàn)GA與餐后血糖有關(guān)，糖化白蛋白與糖化血紅蛋白比值（GA/HbA1c）的升高可以作為餐后高血糖或血糖漂移的參考指標(biāo)[10]?？煞从潮菺A更短時(shí)間的血糖波動(dòng)，GA/HbA1c比值越高，提示血糖波動(dòng)越大。有研究表明，血糖波動(dòng)對(duì)于糖尿病并發(fā)癥的危害較持續(xù)性高血糖更嚴(yán)重，可對(duì)大血管及微血管病變均造成影響[11-13]。2019年TIR國(guó)際共識(shí)推薦將CV（葡萄糖變異系數(shù)）作為評(píng)估血糖波動(dòng)的主要指標(biāo)。比較發(fā)現(xiàn)GA/HbA1c比值與CV有相關(guān)性，呈正相關(guān)（r=0.576，P＜0.05）。CV與GA/HbA1c的比值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見圖2）。提示CV越高，血糖波動(dòng)越大，餐后血糖波動(dòng)更顯著。

患者通過瞬感監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)低血糖，但患者無明顯臨床反應(yīng)[14]。糖化白蛋白仍提示控制較好，不能反映出低血糖的具體發(fā)生情況，動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)很好地彌補(bǔ)了這一問題，可更好地指導(dǎo)治療，尤其在1型糖尿病患者血糖波動(dòng)較大情況下，可更直觀地觀察患者的血糖波動(dòng)[15-16]。TIR能否廣泛普及或替代傳統(tǒng)的HbA1c、GA，還取決于它的普及性。由于TIR的應(yīng)用有賴于FGMS的數(shù)據(jù)，并非所有醫(yī)院都能廣泛使用，并且某些藥物會(huì)影響此系統(tǒng)準(zhǔn)確性，如對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、維生素C等[17]。但是此項(xiàng)檢測(cè)方法提供了用于評(píng)價(jià)血糖控制尤其是血糖波動(dòng)的一個(gè)新工具，對(duì)臨床評(píng)估血糖控制水平是一個(gè)很好的補(bǔ)充。不足之處在于本研究樣本量小，未來仍需要大規(guī)模的臨床研究，計(jì)算GA/HbA1c比值中糖化血紅蛋白應(yīng)用的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)中的預(yù)估糖化血紅蛋白值，可能與實(shí)際檢測(cè)的糖化血紅蛋白有出入，需要更多試驗(yàn)數(shù)據(jù)的驗(yàn)證。