李紫薇，劉愛琳，顧美群，趙 瓊，郭 誠，楊佳美，楊景暉，米弘瑛

(云南省第一人民醫(yī)院(昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院) 兒科，云南 昆明 650032)

甲基丙二酸血癥(methylmalonic aciduria，MMA)，是我國有機酸血癥中最常見的類型[1]。因臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易出現(xiàn)漏診、誤診。現(xiàn)將1例單純型MMA患兒的臨床診治資料報告如下，希望提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識。

1 臨床資料

患兒，男，2日齡，因“呼吸增快”于2021年4月4日由本院產(chǎn)科轉(zhuǎn)入新生兒科住院治療。系G2P1，38+2周順產(chǎn)娩出，出生體重3.04 kg，出生史無特殊。否認(rèn)家族性疾病史，否認(rèn)近親結(jié)婚。體格檢查：一般情況及反應(yīng)欠佳，無特殊面容，口周及肢端稍發(fā)紺，呼吸66次/分，伴呻吟、鼻扇，三凹征陽性，雙肺呼吸音粗，未聞及啰音，心、腹及神經(jīng)系統(tǒng)查體無特殊，CRT<3S。實驗室檢查：WBC 0.65×109/L，Hb 110 g/L，PLT 63×109/L，hsCRP 21.97 mg/L，肝腎功能基本正常，血氨791 umol/L；動脈血氣分析pH值7.17，堿剩余-21.92 mmol/L，HCO3-3.6 mmol/L，Lac 15.87 mmol/L；同型半胱氨酸正常，血糖正常，血培養(yǎng)陰性。

診治經(jīng)過及結(jié)局：入院后予輔助通氣、抗感染、配方奶喂養(yǎng)、補液、糾酸等治療；生后第5 d出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受伴腹脹，予禁食、補液；生后第6 d出現(xiàn)抽搐，復(fù)查血常規(guī)提示全血細(xì)胞減少。因患兒存在呼吸困難、嚴(yán)重酸中毒、喂養(yǎng)不耐受、抽搐、全血細(xì)胞減少等癥狀，懷疑代謝性疾病可能，取得患兒父母同意后，送檢血/尿有機酸及基因檢查；生后第9 d出現(xiàn)肺出血，予高頻呼吸機輔助通氣，同時予止血、補充凝血因子、改善循環(huán)等綜合治療，但患兒病情仍進(jìn)行性加重，搶救無效死亡。

補充結(jié)果：血串聯(lián)質(zhì)譜：丙酰肉堿、丙酰肉堿/乙酰肉堿明顯升高；尿有機酸分析：甲基丙二酸、甲基枸櫞酸、3-羥基丙酸明顯升高，均提示甲基丙二酸血癥?；驒z查：患兒存在MUT基因c.1777G>T(p.E593*)雜合突變和c.1159A>C(p.T387P)雜合突變，見圖1?；純焊改妇鶡o臨床表型，符合常染色體隱性遺傳。

圖1 MUT基因突變Sanger測序驗證圖

2 討論

MMA是由于機體甲基丙二酰輔酶 A 變位酶(methylmalonyl-CoA mutase，MCM)存在缺陷或其輔酶腺苷鈷胺素代謝障礙，導(dǎo)致甲基丙二酰輔酶 A 轉(zhuǎn)換為琥珀酰輔酶 A的過程發(fā)生障礙，致使機體內(nèi)甲基丙二酸及其相關(guān)代謝產(chǎn)物在體內(nèi)大量堆積，造成神經(jīng)、心臟、腎臟及免疫等多個系統(tǒng)損傷。根據(jù)是否合并同型半胱氨酸增高可分為單純型及合并型。其中由于MCM缺陷而引起的為單純型MMA，占總體的30%[2]。本例患兒基因檢查結(jié)果提示為MUT0型，即完全性MCM缺陷型，生化結(jié)果顯示同型半胱氨酸正常，符合單純型MMA。

MMA在新生兒期發(fā)病者可能在生后 2～3 d內(nèi)出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為精神不佳、喂養(yǎng)困難、呼吸急促、嘔吐、抽搐、甚至意識障礙、昏迷等。本例患兒生后第2 d發(fā)病，以呼吸急促為首要癥狀，病程中出現(xiàn)精神不佳、喂養(yǎng)困難、抽搐癥狀，均符合上述表現(xiàn)。

MMA多為單基因引起的常染色體隱形遺傳病，至今為止已發(fā)現(xiàn)MMACHC、MUT等7種致病基因。一項多中心研究發(fā)現(xiàn)：在單純型MMA中，MUT基因變異是主要病因(90.3%)[1，2]。本例患兒為單純型MMA，基因結(jié)果為MUT基因復(fù)合雜合突變，與既往研究相一致。

人體內(nèi)的MCM由MUT基因編碼，MUT基因定位于染色體6p21，由13個外顯子組成，分布在35kb范圍內(nèi)，目前發(fā)現(xiàn)的MUT基因變異有200余種，多為單個堿基替換(約84%)[3]。

本例患兒基因結(jié)果提示存在MUT基因c.1777G>T(p.E593*)雜合突變和c.1159A>C(p.T387P)雜合突變，兩個位點均為已知的致病變異。其中c.1777G>T(p.E593*)為無義突變，在Yue Yu等人的報道中發(fā)現(xiàn)攜帶此突變的患兒對維生素B12治療無反應(yīng)[4]。c.1159A>C(p.T387P)報道較多，其中在一項針對MMA患兒及基因變異分析中，c.1159A>C為最常見的變異位點[5]。

綜上所述，本例患兒出現(xiàn)呼吸急促、精神不佳、喂養(yǎng)不耐受、抽搐、全血細(xì)胞減少等癥狀，但各癥狀均無特異性，因此在疾病早期容易出現(xiàn)漏診、誤診。通過對本病例分析及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，提醒我們在臨床上對存在多器官、多系統(tǒng)受累者應(yīng)早期警惕代謝性疾病，盡早完善血液及尿液氨基酸檢測，盡可能完善相關(guān)基因檢查，爭取做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，提高救治成功率。

利益沖突聲明：所有作者均聲明本研究不存在利益沖突。