關(guān)志宇 ，劉星宇，姜 晟，劉 婧，管詠梅，王勇平，王志敏，劉榮華*，朱衛(wèi)豐*

1.江西中醫(yī)藥大學(xué)，江西 南昌 330004

2.江西佑美制藥有限公司，江西 上饒 334000

3.華潤三九（南昌）藥業(yè)有限公司，江西 南昌 330012

中醫(yī)藥是中華文化的瑰寶，在新冠肺炎疫情的防控中發(fā)揮了重要作用，展現(xiàn)出了強大活力[1]。近年來，國家相關(guān)部門相繼出臺了關(guān)于促進中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的文件，如2017年7月起實施的《中華人民共和國中醫(yī)藥法》中第8條明確指出，國家支持中醫(yī)藥科學(xué)研究和技術(shù)開發(fā)，鼓勵中醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)創(chuàng)新，對推動我國中藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新具有重大意義。

目前，我國中成藥制造主要為單元性（間歇性）生產(chǎn)，該模式具有單元操作靈活、設(shè)備費用低、投入風(fēng)險小等優(yōu)勢[2-3]，但也存在產(chǎn)量受批大小限制，工藝之間中斷時間較長，原材料和中間體需要中轉(zhuǎn)、暫存庫房等不足[4]。連續(xù)化生產(chǎn)工藝作為制藥行業(yè)的新興技術(shù)，具備降低生產(chǎn)成本，減少中間貯存、檢驗環(huán)節(jié)，提高生產(chǎn)效率等優(yōu)勢[5]，為中藥生產(chǎn)技術(shù)創(chuàng)新提供了新思路。

中藥連續(xù)化生產(chǎn)是指以中藥材（包括但不限于原藥材、凈藥材和飲片等）為原料投入生產(chǎn)，按照工藝流程（包括但不限于2個以上單元，如提取與制劑等集成）連續(xù)不斷生產(chǎn)出藥品。采用連續(xù)化生產(chǎn)工藝，不僅能提高中藥生產(chǎn)速度，還能有效保障“藥材-飲片-藥品”全生命周期的質(zhì)量可控與可追溯[6]。因此，本文根據(jù)國內(nèi)中藥制藥行業(yè)、設(shè)備制造行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀，探討中藥連續(xù)化生產(chǎn)的必要性與可行性，為推動中藥連續(xù)化生產(chǎn)提供依據(jù)。

1 中藥實現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)的必要性

連續(xù)化生產(chǎn)并非是“新奇”技術(shù)，其在合成化纖、石油與塑料加工等行業(yè)已經(jīng)有廣泛應(yīng)用[7]。由于行業(yè)的特殊性，現(xiàn)代藥品連續(xù)化生產(chǎn)起步較晚，但目前已經(jīng)有9個化學(xué)藥上市品種采用了連續(xù)化生產(chǎn)工藝，并且還有更多的產(chǎn)品正在探索應(yīng)用連續(xù)化生產(chǎn)工藝。國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《促進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實施意見》提到：“要加強中藥生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制，推動中藥制藥技術(shù)升級，鼓勵生產(chǎn)企業(yè)逐步實現(xiàn)智能制造”，該文件的發(fā)布對促進中藥連續(xù)化生產(chǎn)具有重要的指導(dǎo)意義，也表明了監(jiān)管機構(gòu)對中藥生產(chǎn)技術(shù)創(chuàng)新的支持態(tài)度。

近些年，藥品生產(chǎn)加工技術(shù)不斷發(fā)展，我國中藥生產(chǎn)裝備也得到了巨大提升。但整體上仍處于較低水平，依然存在高能耗、低效率等一系列問題[8]。如在提取階段，受提取技術(shù)的限制，不能保證藥材有效成分被充分利用；提取浸膏暫存、干燥等一系列工藝過程也不利于有效成分保存，這些都一定程度上造成了藥材的浪費，或影響了產(chǎn)品的療效。因此，不斷升級生產(chǎn)技術(shù)是促進中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展與產(chǎn)品應(yīng)用的重要途徑，連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)恰好可以解決上述中藥單元式生產(chǎn)過程中存在的技術(shù)難點。

1.1 全過程保障產(chǎn)品質(zhì)量

1.1.1 實時監(jiān)測物料，保障產(chǎn)品穩(wěn)定 與化學(xué)藥品不同，中藥成分的種類、含量、比例等會隨產(chǎn)地、時間以及炮制加工方法變化而改變，使得藥品質(zhì)量存在一定的差異；中藥制劑生產(chǎn)過程中，提取溫度、時間的改變，也會引起中藥有效成分的變化，導(dǎo)致最終批次間藥品質(zhì)量不盡一致。而連續(xù)化生產(chǎn)工藝可以實現(xiàn)對原料藥、中間產(chǎn)物的實時監(jiān)測，預(yù)測輸入材料性能變化對下游產(chǎn)品及其加工特性的影響，以便采取適當?shù)目刂拼胧?，保障藥品在生產(chǎn)過程中質(zhì)量穩(wěn)定[9-10]。

在批生產(chǎn)工藝中，物料在進行離線檢驗時，一些易降解或?qū)Νh(huán)境敏感的藥物質(zhì)量可能發(fā)生改變，這大大增加了中藥產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險。連續(xù)化生產(chǎn)工藝可以通過過程分析技術(shù)實現(xiàn)物料的在線監(jiān)測，從根本上避免了藥物成分在生產(chǎn)過程中的變化[11]。

1.1.2 全程調(diào)控設(shè)備，保障產(chǎn)品穩(wěn)定 提取、濃縮、制粒、壓片等生產(chǎn)過程中，由于震動等原因，參數(shù)控制可能會有所波動。如片劑壓制過程，還有藥液濃縮過程中，當工藝參數(shù)需要主動調(diào)整卻始終不變，或是需要保持穩(wěn)定卻被動偏離初始狀態(tài)的時候，就會直接影響到片劑成型和提取液成分[12]。而中藥連續(xù)化生產(chǎn)可以根據(jù)產(chǎn)品測量值的變化來控制設(shè)備條件與工藝參數(shù)，使工藝參數(shù)在一定范圍內(nèi)能夠持續(xù)自動修正，實現(xiàn)更加動態(tài)的閉環(huán)控制，以此達到保障藥物質(zhì)量的目的。

1.1.3 機械連續(xù)操作，保障產(chǎn)品質(zhì)量 傳統(tǒng)批生產(chǎn)工藝在單元轉(zhuǎn)換時，物料投送多需要人工操作，在增加勞動強度的同時，無疑增大了藥品被污染的風(fēng)險[13]。在連續(xù)化生產(chǎn)工藝中，設(shè)備可自動投送與轉(zhuǎn)移物料，避免與人員直接接觸，也在一定程度上保障了藥品的質(zhì)量，減少了中間體存放場地的設(shè)置。

1.2 有效調(diào)控產(chǎn)量

在新冠肺炎疫情防控嚴峻之際，一些臨床急需中藥產(chǎn)品的需求量驟然增加[14]，而批生產(chǎn)工藝，受到“批”大小的限制，以及物料轉(zhuǎn)移、離線檢測等的限制，嚴重制約了藥品產(chǎn)量，因此制藥企業(yè)不得不暫停其他產(chǎn)品的生產(chǎn)，以全力保障此類中藥制劑的供應(yīng)。相較于批生產(chǎn)工藝，對于常年生產(chǎn)和短期生產(chǎn)的藥品來說，連續(xù)化生產(chǎn)工藝可以更加靈活地放大或縮小生產(chǎn)規(guī)模，能更合理、快速地安排生產(chǎn)，更適應(yīng)可能不斷變化的市場需求[15]，如遇到重大公共衛(wèi)生事件，可提供更大的響應(yīng)能力[16]。

1.3 降低中藥生產(chǎn)成本

近年來，中藥材價格、生產(chǎn)材料以及人工成本不斷提高，優(yōu)化生產(chǎn)工藝以縮短生產(chǎn)周期，減少人員成本，不失是一條控制藥品生產(chǎn)成本的有效路徑[17]。Novartis團隊預(yù)測，采用連續(xù)化生產(chǎn)后單個常規(guī)產(chǎn)品每年可縮短2～3周的生產(chǎn)時間，一條生產(chǎn)線上所節(jié)省的時間，不僅可以減少設(shè)備運行和維護成本，還可以降低人工成本，降低中間體在貯存、檢驗等環(huán)節(jié)的能耗、檢測和管理成本，進而降低整體成本[18-19]。此外，連續(xù)化生產(chǎn)是集成工藝、整體設(shè)計，所需設(shè)備占地面積較小，也可有效降低藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制成本。

1.4 加強中藥的可追溯性

我國振興中醫(yī)藥的步伐不斷推進，中藥制劑產(chǎn)品質(zhì)量普遍提高，但由于多種原因，仍有不少產(chǎn)品質(zhì)量良莠不齊，行業(yè)內(nèi)尚缺少完整的中藥質(zhì)量追溯體系，大大限制了中藥產(chǎn)業(yè)的進一步發(fā)展[20]。利用連續(xù)化生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)設(shè)備根據(jù)生產(chǎn)情況自動調(diào)節(jié)，既可以及時監(jiān)測到成分變化，還能對生產(chǎn)過程中的不合格材料進行追溯，有助于確保最終產(chǎn)品的預(yù)期質(zhì)量和一致性[21]，也方便監(jiān)管部門對藥品展開追查工作[22]。

2 中藥實現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)的可行性

國外已有9種藥物實現(xiàn)了連續(xù)化生產(chǎn)。直接上市就采用連續(xù)化生產(chǎn)工藝的有福泰制藥生產(chǎn)的Orkambi、Symdeko/Symkevi以及Trikafta 3種治療囊性纖維化藥物，禮來制藥研發(fā)的治療乳腺癌藥物Verzenio，輝瑞公司生產(chǎn)的治療急性骨髓性白血病藥物Daurismo、治療肺癌藥物L(fēng)orbrena以及特應(yīng)性皮炎藥Cibinqo，強生公司研發(fā)的鎮(zhèn)痛藥Tramacet；上市后藥品又轉(zhuǎn)為連續(xù)化生產(chǎn)工藝的藥品有強生公司治療艾滋病的Prezista[23]。同時，國內(nèi)也有研究表明，部分單元操作可以實現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)，中藥企業(yè)要根據(jù)中藥特性來設(shè)計連續(xù)化生產(chǎn)工藝，切不可盲目照搬化學(xué)藥品的生產(chǎn)技術(shù)[24]。

2.1 中藥連續(xù)化生產(chǎn)設(shè)備不斷發(fā)展

雖然國內(nèi)暫沒有中藥企業(yè)采用完整的連續(xù)化生產(chǎn)線，但已經(jīng)有不少企業(yè)改進了現(xiàn)有工藝、設(shè)備，實現(xiàn)了單元內(nèi)連續(xù)化或相鄰單元間的連續(xù)化，如連續(xù)沸騰制粒、提取-濃縮等工藝，將部分單元操作實現(xiàn)集成，以連續(xù)化生產(chǎn)模式來運行，其他單元操作以“批”的生產(chǎn)模式進行運行[15]。

2.1.1 藥材前處理 中藥材的前處理是保障藥品質(zhì)量和提高藥材利用率的關(guān)鍵步驟之一?，F(xiàn)代中藥制劑企業(yè)，采用風(fēng)選、篩選、磁選、切制等設(shè)備聯(lián)動，在該工段實現(xiàn)了局部連續(xù)化生產(chǎn)，如自動清洗烘干設(shè)備、切割篩選一體化設(shè)備等，大大提高了藥材處理效率[25-26]。后續(xù)的部分炮制工段也已經(jīng)實現(xiàn)了智能化控制，包括計算機控制智能炒藥機、中藥鍛制聯(lián)動線裝置等[27-28]，在炮制過程中可以完成工藝參數(shù)的監(jiān)測以及遠程控制，有效降低勞動強度，提高生產(chǎn)效率[29]。如果將凈切與炮制工藝鏈接，并利用近紅外、拉曼光譜等技術(shù)，增加藥材或飲片詳細信息的采集，則可為后續(xù)的提取、制劑連續(xù)化生產(chǎn)提供均化投料的有關(guān)信息，有利于解決原料質(zhì)量差異傳遞，提高中藥飲片質(zhì)量一致性，推動中藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

2.1.2 提取、濃縮、純化 中藥的提取、濃縮和純化是提高中藥有效成分含量的重要技術(shù)手段。目前已有企業(yè)實現(xiàn)了提取、濃縮，以及工段間的聯(lián)動，使浸膏質(zhì)量更穩(wěn)定，提高了提取效率，減少了生產(chǎn)能耗與污染[30]。通過安裝近紅外等在線監(jiān)測設(shè)備，實現(xiàn)對有效組分、含量的監(jiān)測[31-32]，強化終點判斷，能夠在保證原料物質(zhì)基礎(chǔ)穩(wěn)定的同時，進一步提高生產(chǎn)效率和飲片利用率。

2.1.3 成型工藝 不同形態(tài)制劑間成型工藝具有很大差異，但是同種劑型，或者相同形態(tài)的某些制劑則通常使用同一設(shè)備或生產(chǎn)線，應(yīng)用連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)，經(jīng)過工藝調(diào)整和驗證之后，同樣可以如此。例如，在固體制劑的制備過程中，常用的濕法制粒、干法制粒[33]等技術(shù)都可以改造成適應(yīng)連續(xù)化生產(chǎn)的工藝、設(shè)備。目前，實現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)的制粒設(shè)備有連續(xù)雙螺桿濕法制粒、連續(xù)高速剪切濕法制粒、連續(xù)輥壓干法制粒，連續(xù)流化床制粒等，這些設(shè)備都能夠較好地集成混合、制粒等過程，在改善物料流動性、可壓性，防止藥物成分離析的同時，保證生產(chǎn)連續(xù)進行[34]。后續(xù)可以直接串聯(lián)包裝、罐裝、壓片等設(shè)備，并結(jié)合過程分析技術(shù)（process analytical technology，PAT）實時監(jiān)測，則能夠有效保證產(chǎn)品質(zhì)量一致性[35]，減少物料傳輸帶來的污染風(fēng)險。

例如，中藥顆粒劑的制備（圖1），在提取濃縮過程中，凈藥材或飲片通過失重式加料機進料，在線經(jīng)粉碎后直接傳輸至連續(xù)動態(tài)逆流提取設(shè)備。固液分離后，將提取液輸送至組合膜進行連續(xù)純化、濃縮后得到流浸膏。該過程中，不同原理的在線監(jiān)測裝置可安裝T1～T4處，以監(jiān)測粉碎情況、提取液中有效成分含量、濃縮液中的含水量等。流浸膏與各輔料經(jīng)在線混合后進入連續(xù)制粒機，而后經(jīng)連續(xù)干燥并整粒，傳輸至連續(xù)篩分裝置，最終得到成品中藥顆粒。T5～T8處安裝在線監(jiān)測裝置，可監(jiān)測物料混合效果、水分含量，判定物料是否符合生產(chǎn)的各項要求，監(jiān)控生產(chǎn)是否可以持續(xù)進行，保障產(chǎn)品質(zhì)量。

圖1 中藥提取與顆粒劑集成連續(xù)化生產(chǎn)系統(tǒng)流程示例圖Fig.1 Example diagram of integrated continuous manufacturing system for traditional Chinese medicine extraction and granules

2.1.4 物料傳輸 物料在相鄰工藝設(shè)備間的傳輸也是影響連續(xù)化生產(chǎn)藥品質(zhì)量的重要因素，目前已經(jīng)投入使用的氣力輸送裝置可有效避免物料與輸送帶間的摩擦，保障物料質(zhì)量[36]。荷蘭研發(fā)出了一條PROMISE線，原料藥及輔料由質(zhì)量損失加料機連續(xù)進料，再借助真空輸送裝置運送至連續(xù)混合裝置以及連續(xù)壓片機當中，實現(xiàn)了藥品的直接壓片[37]，有效避免了物料在輸送過程中發(fā)生離解以及被污染的風(fēng)險。中藥企業(yè)可以在現(xiàn)有的聯(lián)動工藝上再創(chuàng)新，嘗試將聯(lián)動轉(zhuǎn)變?yōu)檫B續(xù)，為早日實現(xiàn)中藥連續(xù)化生產(chǎn)打下堅實的基礎(chǔ)。

2.2 PAT日漸成熟

在批生產(chǎn)模式中，企業(yè)可以采用抽樣檢測的方法對藥品生產(chǎn)過程進行監(jiān)測，雖能監(jiān)測生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)，但過于耗時。在連續(xù)化生產(chǎn)中，為避免藥物在加工與輸送過程中出現(xiàn)質(zhì)量偏差，確保產(chǎn)品質(zhì)量，能夠?qū)崟r測量原料藥和生產(chǎn)過程中關(guān)鍵質(zhì)量屬性的過程分析技術(shù)就顯得尤為重要[38]。隨著PAT的不斷發(fā)展，制藥行業(yè)也逐漸具備了由批生產(chǎn)模式向連續(xù)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)變的基礎(chǔ)[11]。目前，制藥行業(yè)中最常見的PAT是光譜分析技術(shù)，如近紅外光譜、拉曼光譜、在線紫外-可見光譜、近紅外化學(xué)成像等分析技術(shù)[39]，其中近紅外光譜和拉曼光譜分析技術(shù)廣泛地應(yīng)用于中藥粉末混合、提取、分離純化等生產(chǎn)過程當中[40-42]。

2.2.1 近紅外光譜分析技術(shù) 該技術(shù)在中藥質(zhì)量控制和檢驗方面具有許多優(yōu)勢，可進行分類、定性和定量分析[43]。該技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用于在線監(jiān)測提取和濃縮工藝[44-45]、高剪切制粒工藝[46]、片劑半成品的水分及藥物活性成分含量測定等[47]。如在檳榔、麥芽和山楂的干燥過程中應(yīng)用近紅外光譜分析技術(shù)可在線快速分析[48]，參梔靈口服液濃縮過程中應(yīng)用該技術(shù)可監(jiān)測芍藥苷、白芍苷、甘草苷等成分的含量，從而保證產(chǎn)品質(zhì)量[49]。

2.2.2 拉曼光譜分析技術(shù) 該技術(shù)靈敏度高，樣品檢測無損害，在連續(xù)化生產(chǎn)過程中具有較高的應(yīng)用潛力[50]。殷文俊等[51]運用拉曼光譜分析技術(shù)，實時監(jiān)測甘草配方顆粒的提取過程，并對藥物有效成分進行了監(jiān)測；Nagy等[52]在連續(xù)雙螺桿制粒中，應(yīng)用該技術(shù)快速監(jiān)測了藥物混合的均勻度。此外，該技術(shù)還應(yīng)用于藥物含水量的快速評價[53]。

2.2.3 微波共振技術(shù) 該技術(shù)依靠捕捉水分子和變化電磁場之間的相互作用來監(jiān)測物料中是否含有水分，因此與近紅外光譜分析技術(shù)不同，該技術(shù)可直接在線監(jiān)測目標的整體（如包衣片）水分含量[54]，目前已廣泛應(yīng)用于各種工業(yè)領(lǐng)域的水分在線測定[55]。將微波共振傳感器安裝在流化床驅(qū)動器上，可對流化床干燥過程中顆粒水分進行實時監(jiān)測，并預(yù)測終點[56]。Austin等[57]設(shè)計了一種新型微波傳感器，用于測定混合物中各組分的化學(xué)成分和水分含量。

2.3 監(jiān)管法律體系不斷完善

目前，對于連續(xù)化生產(chǎn)而言，國內(nèi)法規(guī)的制定與出臺相對滯后。但隨著連續(xù)化生產(chǎn)設(shè)備的創(chuàng)制和各種技術(shù)的不斷發(fā)展、成熟，應(yīng)用中藥連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)的訴求不斷增強。與此同時，監(jiān)管機構(gòu)也已經(jīng)開始制定行業(yè)指南，旨在推動藥品連續(xù)化生產(chǎn)的廣泛應(yīng)用。

2019年2月，美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）發(fā)布“工業(yè)連續(xù)制造指南的質(zhì)量考慮（Quality Considerations for Continuous Manufacturing Guidance for Industry）”，列出了小分子固體口服藥物在應(yīng)用連續(xù)化生產(chǎn)過程中，可能影響質(zhì)量的因素，如控制策略、工藝驗證、工藝放大等，為連續(xù)化生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)管提供了參考[58]。國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）在2021年7月批準發(fā)布的Q13“原料藥和制劑的連續(xù)生產(chǎn)（Continuous Manufacyuring of Drug Substances and Drug Products）”中，也強調(diào)了單元性生產(chǎn)到連續(xù)性生產(chǎn)的轉(zhuǎn)變，且適用范圍相較于前者更為廣泛，對連續(xù)化生產(chǎn)的發(fā)展具有重要推動作用[15]。

2017年6月，國家藥品監(jiān)督管理局正式成為ICH成員，這意味著我國藥品監(jiān)管體系和制藥產(chǎn)業(yè)獲得了國際認可，國家藥品監(jiān)督管理局既要積極參與國際上藥品技術(shù)規(guī)則的制定，更要積極推進ICH技術(shù)指南在國內(nèi)的轉(zhuǎn)化與應(yīng)用。但是，國內(nèi)尚沒有關(guān)于中藥連續(xù)化生產(chǎn)的行業(yè)指南，嚴重阻礙了中藥連續(xù)化生產(chǎn)的發(fā)展。作為ICH的正式成員，合理借鑒國際上的連續(xù)制造指南，制定符合中藥發(fā)展的技術(shù)法規(guī)，為中藥連續(xù)化生產(chǎn)奠定堅實的基礎(chǔ)。2021年6月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了關(guān)于實施中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計劃第2批重點項目，有力地推動了實施中藥連續(xù)化生產(chǎn)的進程，落實相關(guān)法律法規(guī)的制定，對促進中藥連續(xù)化生產(chǎn)具有里程碑式的意義。

3 中藥連續(xù)化生產(chǎn)的制約因素與應(yīng)對措施

在制藥企業(yè)和監(jiān)管機構(gòu)努力為連續(xù)化生產(chǎn)尋求更大發(fā)展的過程中，質(zhì)量一致性、“批”的定義、工藝開發(fā)與監(jiān)管等多種因素都影響著中藥生產(chǎn)技術(shù)向連續(xù)化轉(zhuǎn)變的進程。

3.1 “均化投料”為質(zhì)量一致性奠定基礎(chǔ)

中藥材或飲片批次間質(zhì)量差異是影響中藥產(chǎn)品質(zhì)量的重要因素，是制約中藥連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)發(fā)展與推廣的首要難題。但是隨著2020年11月《中藥均一化研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的發(fā)布，對中藥原料投料的管理變得更符合中藥特點，也體現(xiàn)了行業(yè)與時俱進的監(jiān)管理念。原則提出對不同批次的合格處方藥味等按適當比例投料的措施，并從均化對象類型、均化前準備、指標選擇、計算方法等多方面做出了要求，從物料源頭上為中藥連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)的產(chǎn)業(yè)實踐鋪平了道路。

3.2 重新定義“批”的概念

連續(xù)化生產(chǎn)工藝是全過程監(jiān)控而保證產(chǎn)品質(zhì)量均一穩(wěn)定的藥品制造技術(shù)，是采用該工藝生產(chǎn)產(chǎn)品的最突出屬性，恰恰也是批生產(chǎn)工藝中提出“批”概念的目的。因此，連續(xù)化生產(chǎn)工藝的實施將從根本上改變傳統(tǒng)制藥工藝中關(guān)于“批”的概念，不再以原“總體均一性”為批次界定，中藥企業(yè)可以根據(jù)在單一制造周期或單個制造訂單來定義“批”。在法規(guī)的銜接上，可以參考《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》中對連續(xù)生產(chǎn)情況下“批”的定義，以具體生產(chǎn)日期或固定生產(chǎn)數(shù)量為“批”號，來追溯所有與成品質(zhì)量有關(guān)的生產(chǎn)信息。

3.3 中藥連續(xù)化生產(chǎn)工藝開發(fā)

中藥連續(xù)化生產(chǎn)工藝開發(fā)涉及到的法規(guī)、技術(shù)問題較多，也是制約其應(yīng)用的重要因素之一。中藥連續(xù)化生產(chǎn)的生產(chǎn)線、廠房布局等均與間斷生產(chǎn)條件有一定區(qū)別，因此，企業(yè)首先要完成現(xiàn)有廠房、生產(chǎn)線的改造，功能區(qū)的調(diào)整等工作。

中藥新藥開發(fā)過程中的工藝轉(zhuǎn)移，除常規(guī)原輔料、成品檢測方法與標準外，需要建立適合連續(xù)化生產(chǎn)的生產(chǎn)工藝控制參數(shù)、各中間環(huán)節(jié)物料快速檢測方法和標準，如Orkambi（福泰制藥）等藥品就是在新藥研制過程中直接采用了連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)。

已上市中成藥的生產(chǎn)工藝變更為連續(xù)化生產(chǎn)工藝，除完成上述軟硬件改造外，還需要按照《已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中所述，針對是否可能影響藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收利用程度，分類開展變更管理工作。中成藥尚沒有案例，但是化學(xué)藥品中，如強生公司的Prezista等，都是在上市后為了適應(yīng)市場需求與產(chǎn)業(yè)變革而變更為連續(xù)化生產(chǎn)。不論是新藥研發(fā)過程中的生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移，還是獲批上市后的工藝變更，企業(yè)應(yīng)根據(jù)自身實際情況來選擇適合本企業(yè)的生產(chǎn)技術(shù)。

4 結(jié)語與展望

《已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》指出：“已上市中藥可以對生產(chǎn)工藝路線、方法、參數(shù)等進行變更，鼓勵企業(yè)積極創(chuàng)新以及開發(fā)新技術(shù)?！薄吨嗅t(yī)藥發(fā)展“十三五”規(guī)劃》將中醫(yī)藥行業(yè)定位為“國民經(jīng)濟重要支柱性行業(yè)”，規(guī)劃中指出：“要實施中藥振興發(fā)展工程，鼓勵中藥企業(yè)大膽創(chuàng)新，提升中藥工業(yè)自動化進程。”這些都無疑是國家對中藥制藥行業(yè)探索和應(yīng)用新興技術(shù)的鼓勵，但制藥企業(yè)往往不愿或不能承擔較大的技術(shù)和投資風(fēng)險，因此國家相關(guān)部門還需出臺一系列政策，切實保證中藥生產(chǎn)企業(yè)的創(chuàng)新成果，提高我國中藥產(chǎn)品在國際市場的競爭力，向我國中藥事業(yè)現(xiàn)代化邁出關(guān)鍵一步。

在監(jiān)管理念方面，相關(guān)部門要出臺順應(yīng)中藥行業(yè)發(fā)展，保障中藥企業(yè)的切身利益的法規(guī)，支持并監(jiān)管中藥連續(xù)化生產(chǎn)的探索與應(yīng)用。在科技創(chuàng)新方面，中藥生產(chǎn)企業(yè)作為技術(shù)創(chuàng)新的主體，更應(yīng)在中醫(yī)藥的傳承與創(chuàng)新上主動挑起大梁，抓住連續(xù)化生產(chǎn)這一新技術(shù)，注重新技術(shù)、新工藝、新設(shè)備的創(chuàng)新與應(yīng)用，充分利用好中藥資源，振興我國中成藥制造行業(yè)，搶占國際市場。高校、科研機構(gòu)應(yīng)進一步深化理論研究，堅持聚焦于適應(yīng)中藥特點的制造理論、加工技術(shù)、過程監(jiān)控、控制系統(tǒng)等的研發(fā)，積極推進中藥制造業(yè)技術(shù)進步[59]。

中醫(yī)藥文化源遠流長，其發(fā)展一直緊跟“時代脈搏”，連續(xù)化生產(chǎn)憑借其保質(zhì)量、提效率、降成本的突出優(yōu)勢，必將受到中藥制造行業(yè)的青睞?！吨袊圃?025》的實施將推動中藥制造行業(yè)的技術(shù)創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)升級，也為中藥連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)的未來發(fā)展指明了道路與方向。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突