張靜靜， 金旭婷， 李若寒， 李佳媚， 高 雅， 王小闖， 王 崗

白蛋白是人體血漿中最主要的蛋白質(zhì)，在維持機(jī)體有效膠體滲透壓、抗氧化抗炎、維護(hù)血管內(nèi)皮完整性、調(diào)節(jié)酸堿平衡方面發(fā)揮重要作用，同時(shí)參與多種內(nèi)源性和外源性物質(zhì)的運(yùn)輸、分布和代謝[1-4]。既往研究發(fā)現(xiàn)，在患冠心病、中風(fēng)、癌癥、膿毒癥或慢性阻塞性肺病等疾病的人群中，較低的血清白蛋白水平與臨床不良結(jié)局相關(guān)[5-11]。在重癥患者中，各種原因引起血管和組織間隙間液體重新分布、營(yíng)養(yǎng)缺乏、輸液稀釋和肝臟合成功能受損等情況[5, 12-14]，均可導(dǎo)致血清白蛋白水平的降低。據(jù)統(tǒng)計(jì)，低白蛋白血癥(低于35 g/L)在危重患者中的發(fā)生率為24%～87%[15]，嚴(yán)重低白蛋白血癥(低于25 g/L)的發(fā)生率為5.0%～9.6%[16]。另外，低白蛋白血癥也可能改變某些抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)特征，導(dǎo)致血藥濃度不足或過(guò)高，從而導(dǎo)致有效血藥濃度降低引起治療失敗或血藥濃度升高引起藥物毒性反應(yīng)，最終導(dǎo)致不良結(jié)局的發(fā)生[4]。因此，低血清白蛋白水平對(duì)重癥患者預(yù)后可能有較大影響。但是臨床上白蛋白的輸注以及輸注的時(shí)機(jī)一直存在爭(zhēng)議。2021年關(guān)于人血白蛋白在危重患者中的應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)指出，建議當(dāng)腹部外科手術(shù)危重癥患者圍手術(shù)期及燒傷患者白蛋白水平<30 g/L時(shí)，補(bǔ)充白蛋白糾正低白蛋白血癥，但是證據(jù)質(zhì)量低，而且對(duì)膿毒癥、膿毒性休克、失血性休克等常見(jiàn)危重癥患者并未給出明確的白蛋白補(bǔ)充時(shí)機(jī)[17]。基于此，我們利用eICU合作研究數(shù)據(jù)庫(kù)(eICU collaborative research database, eICU-CRD)的數(shù)據(jù)開(kāi)展了本研究，旨在評(píng)估ICU住院期間平均血清白蛋白水平與ICU、醫(yī)院死亡事件之間的關(guān)系，為ICU患者的白蛋白輸注治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來(lái)源 本研究為多中心觀察性隊(duì)列研究，數(shù)據(jù)來(lái)源于eICU-CRD數(shù)據(jù)庫(kù)，它是一個(gè)由麻省理工學(xué)院計(jì)算生理學(xué)實(shí)驗(yàn)室主持的去除身份識(shí)別的公共ICU數(shù)據(jù)庫(kù)，包含了2014年至2015年期間美國(guó)208家醫(yī)院335個(gè)不同ICU中139 367例患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、影像學(xué)檢查結(jié)果、生理學(xué)數(shù)據(jù)、診療策略、病史和出院情況等信息[18]。該數(shù)據(jù)庫(kù)是依據(jù)《健康保險(xiǎn)便利性和責(zé)任法案》的安全條款發(fā)布的。由于所有受保護(hù)的患者個(gè)人健康信息已去識(shí)別化，因此免除了獲取患者個(gè)人同意的要求。該研究的所有參與人員都完成了必要的培訓(xùn)，并獲得訪問(wèn)此數(shù)據(jù)庫(kù)的許可。

1.2數(shù)據(jù)提取 采用SAS version 9.4(SAS Institute, Cary, NC)軟件從eICU-CRD數(shù)據(jù)庫(kù)中對(duì)患者數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、疾病嚴(yán)重程度評(píng)分系統(tǒng)[急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)估Ⅳ評(píng)分(acute physiology and chronic health evaluation Ⅳ, APACHE Ⅳ)]、臨床合并癥、特殊治療及入住ICU期間血清白蛋白水平。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)包括年齡、性別和種族，臨床合并癥的診斷依據(jù)國(guó)際疾病分類(lèi)-9合并癥(ICD，第九版)，包括糖尿病、高血壓、癌癥、艾滋病(acquired immune deficiency syndrome, AIDS)、肝硬化、心功能衰竭、腎功能衰竭、呼吸衰竭、肝衰竭、膿毒癥、創(chuàng)傷、燒傷。特殊治療包括腎臟替代治療和機(jī)械通氣。

1.3患者選擇 本研究納入滿足以下條件的患者：①單次入院初次入住ICU；②年齡≥18歲；③入住ICU時(shí)長(zhǎng)≥24 h；④ICU住院期間血清白蛋白記錄≥2次。并且排除多因素分析中協(xié)變量缺失患者，最終的分析樣本量為20 703例患者，見(jiàn)圖1。

圖1 本研究納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.4白蛋白指標(biāo)和終點(diǎn)事件

本研究所用的血清白蛋白指標(biāo)是入住ICU期間監(jiān)測(cè)的血清白蛋白水平，監(jiān)測(cè)次數(shù)≥2次。

主要終點(diǎn)事件是ICU死亡，定義為ICU出院前因任何原因?qū)е碌乃劳?。次要終點(diǎn)事件是醫(yī)院死亡，定義為出院前因任何原因?qū)е碌乃劳?。醫(yī)院死亡包括ICU死亡。

2 結(jié)果

2.1一般臨床資料 本研究共納入20 703例患者，其中男性為11 471例，占比55.1%；白種人15 481例，占比74.8%；65歲以上人群占比接近50%；APACHEⅣ評(píng)分為62(46，82)分。在ICU住院期間，1709例(8.3%)患者接受腎臟替代治療，8545例(41.3%)患者接受機(jī)械通氣。ICU死亡2198例，占比10.6%，醫(yī)院死亡3204例，占比15.5%。見(jiàn)表1。

表1 研究對(duì)象的基線特征

2.2ICU住院期間平均血清白蛋白水平和病死率的關(guān)系 本研究將ICU住院期間平均血清白蛋白水平按照三分位數(shù)進(jìn)行分組：低白蛋白組(<25 g/L)、中白蛋白組(25～30 g/L)和高白蛋白組(≥30 g/L)，研究發(fā)現(xiàn)，ICU病死率和醫(yī)院病死率隨白蛋白水平的增加而降低。ICU病死率在低白蛋白組、中白蛋白組和高白蛋白組分別為15.1%、10.1%和6.5%，醫(yī)院病死率在低白蛋白組、中白蛋白組和高白蛋白組分別為22.7%、14.3%和9.2%。見(jiàn)圖2、表2。

圖2 ICU住院期間平均血清白蛋白水平與死亡的相關(guān)性

2.3總體人群中Logistic回歸模型分析 在單因素分析中，以高白蛋白組為參考組，低白蛋白組發(fā)生ICU死亡風(fēng)險(xiǎn)為2.585倍[95%可信區(qū)間(CI)2.306～2.897]，中白蛋白組發(fā)生ICU死亡風(fēng)險(xiǎn)為1.632倍(95%CI1.440～1.850)，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在調(diào)整了人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素、APACHE Ⅳ評(píng)分、臨床合并癥、特殊治療后，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，低白蛋白組發(fā)生ICU死亡風(fēng)險(xiǎn)是高白蛋白組的1.368倍(95%CI1.203～1.555)，而中白蛋白組發(fā)生ICU死亡風(fēng)險(xiǎn)是高白蛋白組的1.147倍(95%CI1.001～1.315)；同時(shí)，白蛋白每降低1 g/L，ICU病死率增加2.9%(95%CI1.020～1.038)。此外，多因素Logistic回歸分析結(jié)果也顯示低白蛋白組發(fā)生醫(yī)院死亡風(fēng)險(xiǎn)是高白蛋白組的1.627倍(95%CI1.458～1.816)，而中白蛋白組發(fā)生醫(yī)院死亡風(fēng)險(xiǎn)是高白蛋白組的1.182倍(95%CI1.052～1.329)；白蛋白每降低1 g/L，醫(yī)院病死率增加4.6%(95%CI1.038～1.054)。見(jiàn)表2。

表2 ICU住院期間平均血清白蛋白與ICU死亡和醫(yī)院死亡的相關(guān)性

3 討論

這項(xiàng)大樣本多中心回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，ICU住院期間監(jiān)測(cè)的平均血清白蛋白水平與ICU和住院死亡呈負(fù)相關(guān)。即使在調(diào)整了人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素、疾病嚴(yán)重程度評(píng)分、臨床合并癥、特殊治療后，血清白蛋白水平的降低也與死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)，即當(dāng)白蛋白每降低1 g/L，ICU病死率和醫(yī)院病死率分別增加2.9%和4.6%。本研究根據(jù)平均血清白蛋白水平的三分位數(shù)將患者分為三組：低白蛋白組(<25 g/L)、中白蛋白組(25～30 g/L)和高白蛋白組(≥30 g/L)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低白蛋白組的死亡風(fēng)險(xiǎn)最高，中白蛋白組死亡風(fēng)險(xiǎn)次之。

血清白蛋白水平降低是心血管疾病、肝硬化、膿毒癥、癌癥和慢性阻塞性肺病等多種疾病的預(yù)后不良指標(biāo)[2-3, 5-6, 8-9, 14]。然而，關(guān)于ICU患者血清白蛋白水平的預(yù)后價(jià)值研究相對(duì)較少，且存在一定的爭(zhēng)議性[10-11, 16, 19]。Yap等[10]對(duì)1008例危重癥患者血清白蛋白水平動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)血清白蛋白預(yù)測(cè)醫(yī)院死亡的敏感性、特異性均較低，并且APACHEⅡ評(píng)分與血清白蛋白水平相結(jié)合并不比單獨(dú)使用APACHEⅡ評(píng)分能提高預(yù)后預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，認(rèn)為在ICU中白蛋白的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值有限。而王昊團(tuán)隊(duì)對(duì)未經(jīng)白蛋白治療干預(yù)的116例嚴(yán)重膿毒癥患者進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)低白蛋白血癥是膿毒癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。以往在ICU患者中白蛋白預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值研究的樣本量較少，而本研究調(diào)查了來(lái)自eICU-CRD的20 703例患者ICU住院期間平均血清白蛋白水平的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，其樣本量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)以往的研究；另外，血清白蛋白水平受臨床多種因素的影響，包括肝硬化等臨床合并癥、急性感染、外傷、液體復(fù)蘇和白蛋白輸注等[20]，因此我們?cè)诙嘁蛩胤治鲋斜M可能將混雜因素進(jìn)行矯正，并且選擇平均白蛋白水平作為研究指標(biāo)，能較真實(shí)地反映患者在ICU住院期間的病情變化。

在重癥患者中，低白蛋白水平通常與潛在的不良營(yíng)養(yǎng)狀況、炎癥反應(yīng)有關(guān)[21]。通常炎癥反應(yīng)使毛細(xì)血管通透性增加，血清白蛋白溢入組織間隙，從而使血清白蛋白水平降低。此外，白蛋白作為一種體內(nèi)必需的清道夫和抗氧化劑，在炎癥過(guò)程中容易轉(zhuǎn)移成結(jié)合狀態(tài)，從而加速降解速率[21～25]。因此，白蛋白與炎癥有很強(qiáng)的相關(guān)性，血清白蛋白水平的變化可以較好地評(píng)估重癥患者病情的改善或惡化，低白蛋白水平常常提示不良結(jié)局。比如，McClusky等[11]發(fā)現(xiàn)，死亡患者在ICU住院前72 h血清白蛋白下降趨勢(shì)更為迅速。Kendall等[14]發(fā)現(xiàn)，住院期間死亡的膿毒癥患者血清白蛋白水平下降明顯，建議臨床醫(yī)生應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)膿毒癥患者的血清白蛋白水平。

當(dāng)然，也必須承認(rèn)，本研究由于回顧性研究設(shè)計(jì)的局限，雖然在多因素分析中對(duì)APACHE Ⅳ評(píng)分、特殊治療、臨床合并癥和其他協(xié)變量進(jìn)行了調(diào)整，但仍不能排除未測(cè)量混雜因素的存在，未來(lái)仍需要設(shè)計(jì)前瞻性隊(duì)列研究來(lái)全面確定潛在混雜因素的存在。盡管有這個(gè)缺點(diǎn)，但是本研究填補(bǔ)了現(xiàn)有文獻(xiàn)中關(guān)于ICU住院期間平均血清白蛋白水平與死亡之間相關(guān)性的一個(gè)重要空白，該研究從eICU-CRD中收集了大量危重患者的樣本，通過(guò)數(shù)據(jù)預(yù)處理和數(shù)據(jù)清洗，建立臨床預(yù)測(cè)模型，為早期識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)患者提供依據(jù)，以此改善患者的預(yù)后。

綜上所述，相比于高白蛋白水平，中白蛋白水平(25～30 g/L)和低白蛋白水平(<25 g/L)發(fā)生ICU死亡和醫(yī)院死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，所以當(dāng)白蛋白水平<30 g/L時(shí)，建議結(jié)合臨床實(shí)踐，可以有根據(jù)地及早補(bǔ)充白蛋白，從而改善患者預(yù)后。