馮夢靜，許良忠

（青島科技大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院，山東青島 266042）

2050年世界人口總數(shù)將達(dá)到91億[1]，全球糧食的生產(chǎn)量需大幅度提升才能滿足日益增長的人口需求，然而安全、有效的殺蟲劑是減少農(nóng)業(yè)蟲害、糧食生產(chǎn)穩(wěn)定增加的重要保證。如今農(nóng)業(yè)害蟲對于殺蟲劑抗性的不斷發(fā)展[2]給殺蟲劑的使用帶來了一系列的挑戰(zhàn)，因此開發(fā)新型殺蟲劑對于防治抗性害蟲具有重要的意義[3]。

嘧啶類化合物具有廣泛的生物活性，如殺蟲[4]、除草[5]、抗菌[6]、抗腫瘤[7-9]、抗病毒[10]等。近年來嘧啶類化合物也是農(nóng)藥開發(fā)的重要方向。2018年杜曉華等[11]設(shè)計并合成了一系列嘧啶硫醚類化合物I（圖1），當(dāng)質(zhì)量濃度為500 mg/L時，大多數(shù)化合物對朱砂葉螨和苜蓿蚜具有較好的抑制活性。

圖1 化合物Ⅰ的結(jié)構(gòu)式

相關(guān)研究已探究嘧螨胺（SYP-11277）（圖2）的合成[12-13]，以三氟乙酰乙酸乙酯為起始原料，通過縮合以及醚化等反應(yīng)，最終合成了嘧螨胺。本研究通過分析嘧啶胺的合成路線及結(jié)構(gòu)特征，將硫醚鍵引入三氟嘧啶酮中間體結(jié)構(gòu)中，通過醚化或?；O(shè)計并合成了一系列含氟嘧啶硫醚化合物，并測定了合成的化合物對小菜蛾的殺蟲活性。

圖2 SYP-11277 結(jié)構(gòu)式

1 材料與方法

1.1 試驗儀器

X-4顯微熔點儀，上海精密科學(xué)儀器有限公司；Bruker Avance 500 MHz核磁共振儀，德國布魯克公司；RE-52C旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮盛華儀器廠；SHB-D循環(huán)水式真空泵，青島蘭特思科教儀器設(shè)備有限公司。

1.2 試驗藥品

三氟乙酰乙酸乙酯、3,3-二甲基-2-丁酮、4-甲苯磺酰氯，上海邁瑞爾化學(xué)技術(shù)有限公司；硫脲、苯甲酰氯、硫酸二甲酯，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；溴代正丁烷、草酸二乙脂、硫酸二乙酯、磺酰氯、甲酸甲酯、甲醇鈉，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；2-碘-1,1,1-三氟乙烷，上海凱為化學(xué)科技有限公司；三甲基乙酰氯，北京邁瑞達(dá)科技有限公司；2,6-二氟苯甲酸，北京華威銳科化工有限公司；2,6-二氯苯甲酸、4-氟苯酚、乙基磺酰氯、1-丁磺酰氯、鄰甲基苯乙酸、N-溴代丁二酰亞胺，上海畢得醫(yī)藥科技有限公司；水合肼、氯化亞砜，天津市大茂市化學(xué)試劑廠；碳酸二甲酯、4-叔丁基苯甲酸，上海易恩化學(xué)技術(shù)有限公司；2-氯煙腈，上?；茖崢I(yè)有限公司；鄰甲基苯甲酸、2-氰基氯芐、4-叔丁基芐氯，上海笛柏化學(xué)品技術(shù)有限公司；偶氮二異丁腈，天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所；濃硫酸、濃鹽酸、四氯化碳、乙醇、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、甲苯、二甲苯、乙腈、石油醚、無水硫酸鈉、三乙胺，煙臺雙雙化工有限公司；乙醇鈉，上海麥克林生化科技有限公司；碳酸鉀，天津市北聯(lián)精細(xì)化工有限公司。以上試驗藥品均為市售分析純。

1.3 合成步驟

1.3.1 2-巰基-4-羥基-6-(三氫甲基)嘧啶（中間體1）的合成

在250 mL三口反應(yīng)瓶中，加入18.78 g（0.1 mol）的三氟乙酰乙酸乙酯、50 g乙醇、9.13 g硫脲，在室溫下攪拌10 min后，滴加74.86 g（0.22 mol）的乙醇鈉，升溫至回流，反應(yīng)12 h后，TLC監(jiān)測至反應(yīng)完全，冷卻至室溫后，脫溶，將殘留物溶解于80 mL水中，滴加鹽酸調(diào)節(jié)至弱酸性（pH=3～5），析出固體。抽濾，用30 mL水洗滌濾餅，收集濾餅并烘干，得到中間體1。

1.3.2 2-(對硫基)-4-羥基-6-(三氟甲基)嘧啶（中間體2）的合成

在250 mL三口反應(yīng)瓶中，加入中間體1 19.62 g（0.10 mol）和碳酸鉀16.59 g（0.12 mol），50 mL DMF作為反應(yīng)溶劑，在室溫下攪拌10 min后，滴加溴丁烷15.07 g（0.11 mol），滴加完畢后室溫反應(yīng)3 h，TLC監(jiān)測至反應(yīng)完全，將反應(yīng)液倒入150 mL水中，邊攪拌邊滴加鹽酸調(diào)至中性，析出固體。抽濾，洗滌，收集濾餅并烘干，得到中間體2。

1.3.3 目標(biāo)化合物的合成方式A

目標(biāo)化合物3a～3j的合成采用合成方式A進(jìn)行（表1），具體步驟如下：在100 mL三口反應(yīng)瓶中，首先加入中間體2 2.52 g（10.0 mmol）和三乙胺1.21 g（12.0 mmol），再加入20 mL乙酸乙酯作為反應(yīng)溶劑，室溫攪拌0.5 h，分批加入酰氯1.48 g（10.5 mmol），保持室溫繼續(xù)反應(yīng)3～5 h，TLC檢測至反應(yīng)完全。冷卻至室溫，將反應(yīng)液加入到60 mL水中，用30 mL乙酸乙酯萃取，重復(fù)3次后，保留有機(jī)層，用20 mL食鹽水洗滌2次，并用無水硫酸鎂干燥，脫溶，粗品經(jīng)柱層析（V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶10）分離，得到目標(biāo)化合物3a～3j（圖3）。

表1 化合物的結(jié)構(gòu)、合成方式

1.3.4 目標(biāo)化合物的合成方式B

目標(biāo)化合物3k～3n的合成采用合成方式B進(jìn)行，具體步驟如下：在100 mL三口反應(yīng)瓶中，首先加入中間體2 2.52 g（10.0 mmol）和碳酸鉀1.66 g（12.0 mmol），再加入20 mL DMF，室溫攪拌0.5 h，分批加入取代芐溴2.41 g（10.5 mmol），升溫至85℃繼續(xù)反應(yīng)3～5 h，TLC檢測至反應(yīng)完全。冷卻至室溫，將反應(yīng)液加入到60 mL水中，用30 mL乙酸乙酯萃取，重復(fù)3次，保留有機(jī)層，用20 mL食鹽水洗滌2次，并用無水硫酸鎂干燥，脫溶，粗品經(jīng)柱層析（V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶10）純化，得到目標(biāo)化合物3k～3n（圖3）。

圖3 含氟嘧啶硫醚類化合物的合成路線

1.4 目標(biāo)化合物表征

目標(biāo)化合物3a～3n采用核磁共振氫譜、核磁共振碳譜進(jìn)行表征。操作步驟為：1.放置樣品，將20 mg目標(biāo)化合物加入干燥的核磁管中，加入適量氘代氯仿作為溶劑，使樣品完全溶解，然后將核磁管插入，轉(zhuǎn)子放入，量尺量深到底，將其放入充滿氣流的磁鐵入口；2.鎖場；3.調(diào)節(jié)勻場；4.探頭調(diào)諧；5.設(shè)置參數(shù)；6.數(shù)據(jù)采集以及處理。

1.5 生物活性測定

采用浸葉法測定目標(biāo)化合物3a～3n對小菜蛾的生物活性。用直頭眼科鑷子將甘藍(lán)葉片置于提前配好的藥液中浸漬3～5 s后，取出葉片去除多余藥液，每次浸漬1片甘藍(lán)葉片，每個樣品做3個平行，按照標(biāo)記順序?qū)⑷~片一次放置于處理紙上。待葉片上藥液晾干后，將其分別放入標(biāo)記好的10 cm長的直型試管，每個試管內(nèi)各接種3齡小菜蛾幼蟲30頭，用紗布蓋好管口后放置于標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)室內(nèi)。以唑蟲酰胺為陽性對照藥劑，清水為陰性對照藥劑，在48 h后觀察試驗結(jié)果，以蟲體干癟、變黑，并且用毛筆輕輕觸試無明顯自主反應(yīng)者判定為死亡；蟲體濕潤、新鮮、用毛筆觸試并保持動態(tài)者為活蟲。根據(jù)調(diào)查結(jié)果按式（1）計算死亡率，%。

2 結(jié)果

2.1 目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)及表征數(shù)據(jù)

化合物3a為無色油狀物，收率為82%。1H NMR（500 MHz，Chloroform-d）δ：8.24-8.15（m，2H）、7.73-7.65（m，1H）、7.58-7.49（m，2H）、5.87（s，1H）、3.25-3.15（m，2H）、1.80-1.70（m，2H）、1.48（dt，J=14.7，7.4 Hz，2H）、1.01-0.91（m，3H）。13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ：175.34、165.97、158.07、134.70、134.49、130.55、130.55、128.83、128.83、127.74、120.00、104.51、30.97、30.83、21.87、13.47。

化合物3b為無色油狀物，收率為80%。1H NMR（500 MHz，Chloroform-d）δ：7.60（m，1H）、7.25（d，J=3.8 Hz，1H）、7.08（t，J=8.7 Hz，2H）、3.20（t，J=7.2 Hz，2H）、1.80-1.71（m，2H）、1.48（dq，J=14.9，7.6 Hz，2H）、0.97（t，J=7.3 Hz，3H）。13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ：175.59、165.17、162.47、160.40、158.60、156.94、135.11、130.19、121.02、112.65、112.45、104.66、31.07、30.81、21.88、13.50。

化合物3c為無色油狀物，收率為74%。1H NMR（500 MHz，Chloroform-d）δ：7.41（s，3H）、7.28（s，1H）、3.18（t，J=7.4 Hz，2H）、1.75（tt，J=8.2，6.8 Hz，2H）、1.47（dt，J=14.9、7.4 Hz，2H）、0.95（t，J=7.4 Hz，3H）。13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ：175.79、165.19、160.75、158.77、158.48、132.39、132.22、131.32、128.24、121.05、118.86、103.94、103.92、103.90、103.87、31.18、30.93、22.73、22.68、22.00、14.14、13.60。

化合物3d為無色油狀物，收率為85%。1H NMR（500 MHz，Chloroform-d）δ：7.20（d，J=2.5 Hz，1H）、4.16（d，J=2.5 Hz，3H）、3.19（dd，J=8.4，6.4 Hz，2H）、2.69（qd，J=7.7，2.4 Hz，2H）、1.74（dd，J=8.5，6.3 Hz，2H）、1.48（h，J=7.4 Hz，2H）、1.27（td，J=7.7，2.5 Hz，3H）、0.96（td，J=7.4，2.4 Hz，3H)。13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ：175.20、164.68、158.20、157.91、157.62、154.69、150.72、126.52、122.81、120.62、118.43、116.24、114.95、103.77、103.75、103.72、103.70、99.67、40.60、30.70、30.45、21.53、18.84、13.15、12.25。

化合物3e為無色油狀物，收率為67%。1H NMR（500 MHz，Chloroform-d）δ：8.52（dd，J=7.7，2.0 Hz，1H）、8.39（dd，J=4.9，2.0 Hz，1H）、7.31（s，1H）、7.21-7.07（m，5H）、3.21（t，J=7.4 Hz，2H）、1.81-1.71（m，2H）、1.49（dt，J=14.6，7.4 Hz，2H）、0.97（t，J=7.4 Hz，3H）。13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ：174.39、165.74、162.23、160.60、159.39、158.66、158.01、152.55、148.45、142.45、122.89、122.89、122.82、118.05、116.00、115.82、111.83、104.05、30.67、30.46、21.52、13.17。

化合物3f為無色油狀物，收率為68%。1H NMR（500 MHz，Chloroform-d）δ：8.13（dd，J=8.7，2.0 Hz，2H）、7.59-7.54（m，2H）、6.02（s，1H）、3.20（t，J=7.4 Hz，2H）、1.80-1.71（m，2H）、1.49（q，J=7.4 Hz，2H）、1.39（s，9H）、0.97（t，J=7.4 Hz，3H）。13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ：175.32、166.09、162.96、158.85、157.89、130.61、130.61、25.90、125.90、124.94、121.17、104.53、77.33、77.08、76.82、35.34、31.01、31.01、21.91、13.55。

化合物3g為無色油狀物，收率為77%。1H NMR（500 MHz，Chloroform-d）δ：7.07（s，1H）、3.17（t，J=7.4 Hz，2H）、1.78-1.68（m，2H）、1.47（dt，J=14.7，7.4 Hz，2H）、1.38（s，9H）、0.96（t，J=7.4 Hz，3H）。13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ：175.22、174.84、166.22、158.41、158.12、157.83、157.54、123.30、121.11、118.92、116.73、104.30、104.27、77.30、77.05、76.79、39.57、30.95、30.90、26.71、21.89、13.49。

化合物3h為無色油狀物，收率為80%。1H NMR（500 MHz，Chloroform-d）δ：6.99（d，J=1.4 Hz，1H）、3.72（qd，J=7.4，2.3 Hz，2H）、3.17（td，J=7.5，3.2 Hz，2H）、1.74（tp，J=8.9，3.6，3.1 Hz，2H）、1.61-1.54（m，3H）、1.48（hd，J=7.6，3.5 Hz，2H），0.96（td，J=7.4，3.8 Hz，3H）。13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ：175.14、164.80、159.06、158.78、158.76、158.49、158.47、158.19、122.97、120.78、118.59、116.40、102.47、102.44、102.42、102.40、49.10、31.09、31.07、30.76、21.87、13.39、13.37、8.05、8.03。

化合物3i為無色油狀物，收率為81%。1H NMR（500 MHz，Chloroform-d）δ：6.98（d，J=2.3 Hz，1H）、3.69（td，J=7.8，2.3 Hz，2H）、3.17（td，J=7.4，2.3 Hz，2H）、1.99（tt，J=10.2，6.7 Hz，2H）、1.74（tt，J=8.0，4.5 Hz，2H）、1.51（ddtd，J=32.0，14.7，7.3，2.4 Hz，4H）、0.98（dtd，J=19.9，7.4，2.3 Hz，6H)。13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ：175.21、164.79、159.16、158.87、158.58、158.28、122.97、120.78、118.58、116.39、102.49、102.47、102.44、102.42、99.99、54.25、31.15、30.75、25.34、21.91、21.29、14.04、13.48、13.34。

化合物3j為無色油狀物，收率為66%。1H NMR（500 MHz，Chloroform-d）δ：8.01-7.91（m，2H）、7.45-7.38（m，2H）、6.92（s，1H）、3.08（t，J=7.4 Hz，2H）、2.49（s，3H）、1.74-1.64（m，2H）、1.46（h，J=7.4 Hz，2H）、0.95（t，J=7.4 Hz，3H）。13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ：175.05、164.53、158.56、158.27、146.43、133.00、129.91、129.07、127.05、118.63、101.92、31.00、30.72、21.89、21.79、13.56。

化合物3k為無色油狀物，收率為57%。1H NMR（500 MHz，Chloroform-d）δ：8.02（d，J=7.7 Hz，1H）、7.52（d，J=4.2 Hz，1H）、7.41-7.31（m，1H）、6.76（s，1H）、6.11（s，1H）、5.88（s，2H）、3.95-3.86（m，3H）、3.07（t，J=7.4 Hz，2H）、1.69-1.60（m，2H）、1.45-1.34（m，2H）、0.95-0.80（m，3H）。13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ：173.99、169.26、166.88、156.34、137.62、133.18、132.52、131.52、130.95、129.98、128.82、128.26、128.01、127.86、121.45、100.21、68.09、49.50、38.20、31.20、30.81、21.91、13.54。

化合物3l為無色油狀物，收率為52%。1H NMR（500 MHz，Chloroform-d）δ：7.73（t，J=5.6 Hz，1H）、7.68-7.62（m，1H）、7.60（d，J=7.5 Hz，1H）、7.49（td，J=7.5，1.4 Hz，1H）、6.79（d，J=3.1 Hz，1H）、5.65（d，J=3.1 Hz，2H）、3.16（dd，J=8.6，6.0 Hz，2H）、1.77-1.66（m，2H）、1.48（h，J=7.4 Hz，2H）、1.01-0.82（m，3H）。13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ：174.05、168.82、156.89、156.60、156.32、156.03、138.87、133.29、133.14、133.08、130.08、129.31、129.05、123.52、121.33、119.15、116.91、112.15、100.37、100.34、67.37、66.39、43.16、40.69、31.93、31.07、30.88、29.70、29.37、29.05、22.70、21.95、14.11、13.62。

化合物3m為無色油狀物，收率為62%。1H NMR（500 MHz，Chloroform-d）δ：7.48-7.42（m，2H），7.42-7.33（m，2H），6.74（d，J=1.7 Hz，1H），5.46（d，J=1.7 Hz，2H）、3.20（t，J=7.4 Hz，2H）、1.82-1.72（m，2H）、1.56-1.47（m，2H）、1.39-1.33（m，9H）、0.99（td，J=7.5，1.9 Hz，3H）。13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ：173.94、169.42、156.33、156.05、151.73、132.42、128.41、128.34、125.72、125.67、121.56、100.64、100.62、99.99、69.01、46.11、34.67、31.33、31.31、30.88、22.08、13.68。

化合物3n為無色油狀物，收率為88%。1H NMR（500 MHz，Chloroform-d）δ：7.63（s，1H）、7.49（dd，J=5.6，3.5 Hz，1H）、7.34（dd，J=5.7，3.4 Hz，2H）、7.21-7.08（m，2H）、5.34（s，2H）、3.79（s，3H）、3.57（s，3H）、3.12（t，J=7.3 Hz，2H）、1.70-1.59（m，2H）、1.40（dt，J=14.8，8.1 Hz，2H）、0.89（t，J=7.4 Hz，3H）。13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ：173.95、169.54、167.93、160.30、134.62、132.51、131.51、129.07、128.58、128.31、110.26、100.64、77.52、77.26、77.01、67.60、62.24、51.89、46.15、31.39、31.02、22.17、13.85、8.85。

2.2 生物活性

目標(biāo)化合物3a～3n對小菜蛾的生物活性測試結(jié)果見表2。由表中測試結(jié)果可知，目標(biāo)化合物3a～3n對小菜蛾都有一定的生物活性，在質(zhì)量濃度為100～500 mg/L時，目標(biāo)化合物3f、3j～3n處理下，小菜蛾的死亡率均為100%；在質(zhì)量濃度為50 mg/L時，目標(biāo)化合物3f、3m、3n處理下，小菜蛾的死亡率為100%，化合物3j、3k處理下的小菜蛾死亡率都在90%以上；在質(zhì)量濃度為10 mg/L時，目標(biāo)化合物3m、3n處理下的小菜蛾死亡率均為100%，優(yōu)于唑蟲酰胺。因此，3f、3j、3k、3m、3n對小菜蛾均具有比較高的殺蟲活性，其中3m的殺蟲活性最高。

表2 目標(biāo)化合物對小菜蛾的生物活性測試結(jié)果

3 結(jié)論

本文以三氟乙酰乙酸乙酯為起始原料，首先通過縮合反應(yīng)構(gòu)建嘧啶環(huán)，然后通過取代以及醚化和?；磻?yīng)最終合成了一系列含氟嘧啶硫醚類化合物。活性測試結(jié)果表明化合物3m對小菜蛾的活性最高，在質(zhì)量濃度為5 mg/L時，小菜蛾死亡率達(dá)100%，優(yōu)于對照藥劑唑蟲酰胺。本研究的新型含氟嘧啶硫醚類化合物具有較大的開發(fā)應(yīng)用前景。