左文霞，黃園琴，劉 彬

（武漢亞洲心臟病醫(yī)院外科重癥監(jiān)護(hù)室，湖北 武漢 430022）

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是一種彌漫性肺損傷，在短時間內(nèi)發(fā)生，其主要致病原因為休克、嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷等，臨床主要表現(xiàn)為呼吸困難、低氧血癥等，該病具有較高的病死率，對于患者的生命健康有嚴(yán)重的威脅。臨床上常采取持續(xù)血液凈化的方式，通過改善機(jī)體血液循環(huán)以達(dá)到治療效果[1]；但持續(xù)血液凈化會導(dǎo)致患者的血流動力學(xué)與水、電解質(zhì)發(fā)生紊亂，臨床治療存在一定的風(fēng)險，不利于患者的預(yù)后[2]。烏司他丁是一種可對機(jī)體內(nèi)多種蛋白酶的活性進(jìn)行抑制的蛋白酶抑制劑，可調(diào)節(jié)機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，維持機(jī)體的水、電解質(zhì)平衡，改善體外循環(huán)[3]；同時還有較好的抑制炎性介質(zhì)因子釋放作用[4]。因此，本研究旨在探討烏司他丁聯(lián)合持續(xù)血液凈化對ARDS患者治療效果的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按隨機(jī)數(shù)字表法將武漢亞洲心臟病醫(yī)院2019年9月至2021年9月收治的ARDS患者120例分為對照組和觀察組，各60例。對照組中男、女患者分別為32、28例；年齡45～55歲，平均（50.02±1.45）歲；急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分系統(tǒng)（APACHEⅡ）評分[5]為22～27分，平均（25.07±1.44）分。觀察組中男、女患者分別為26、34例；年齡46～57歲，平均（50.05±1.50）歲；APACHEⅡ評分為21～28分，平均（25.09±1.45）分。兩組患者一般資料經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《呼吸科急癥臨床診療要點》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)檢查確診者；氧合指數(shù)＜300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）者；APACHEⅡ評分≥ 21分者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：有重度高血壓或其他嚴(yán)重呼吸疾病者；有肺炎疾病史者；有嚴(yán)重心、肝、腎等疾病者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 入院后均給予患者常規(guī)治療，即氧療、糖皮質(zhì)激素、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、肺保護(hù)機(jī)械通氣及積極治療原發(fā)性疾病等。在此基礎(chǔ)上對照組患者采用連續(xù)性血液凈化設(shè)備（重慶山外山血液凈化技術(shù)股份有限公司，型號：SWS-3000）治療，血流速度設(shè)置為150～200 mL/min，前置換液速度1.5 L/h，后置換液速度1.5 L/h；以24 h/d為初始治療時間，病情趨于穩(wěn)定后改為12 h/d，共治療3 d。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上使用烏司他丁注射液（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040506，規(guī)格：2 mL∶10萬U）治療，將4 mL藥物溶于50 mL的0.9%氯化鈉注射液中，微泵持續(xù)注射1 h，每間隔8 h治療1次，共治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床指標(biāo)。統(tǒng)計兩組患者的機(jī)械通氣、重癥加強(qiáng)護(hù)理病房（ICU）住院時間及治療后APACHEⅡ評分。其中APACHEⅡ評分總分71分，評分越高提示患者病情越嚴(yán)重。②內(nèi)皮功能。于治療前后采集兩組患者的空腹靜脈血約3 mL待其自行凝固后，以3 500 r/min的轉(zhuǎn)速離心15 min取血清待檢，此外給予患者佩戴鼻夾，使其進(jìn)行單向活瓣平靜呼吸，應(yīng)用呼出氣冷凝液收集器收集3 mL的呼氣冷凝液待檢，呼氣冷凝液一氧化氮（NO）、血清NO和呼氣冷凝液內(nèi)皮素（ET-1）、血清ET-1水平使用酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測。③炎性因子。樣本采集、處理及檢測方法同②，檢測血清白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）水平。④血清鈣結(jié)合蛋白S100A12與誘騙受體3（DcR3）水平。樣本采集、處理及檢測方法同②，檢測血清S100A12、DcR3水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料、計量資料分別以[ 例(%)]、(±s)表示，組間比較分別采用χ2、t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床相關(guān)指標(biāo) 觀察組患者ICU住院與機(jī)械通氣時間均短于對照組，治療后APACHEⅡ評分低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床相關(guān)指標(biāo)比較( ?±s)

表1 兩組患者臨床相關(guān)指標(biāo)比較( ?±s)

注：ICU：重癥加強(qiáng)護(hù)理病房；APACHEⅡ：急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分系統(tǒng)。

組別 例數(shù) ICU住院時間(d)機(jī)械通氣時間(h)治療后APACHEⅡ評分( 分 )對照組 60 18.02±1.02 13.01±1.02 17.42±1.69觀察組 60 8.79±2.03 4.97±2.31 9.83±3.55 t值 31.470 24.663 14.953 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 內(nèi)皮功能 與治療前比，治療后兩組患者呼氣冷凝液NO和血清NO水平均升高，呼氣冷凝液ET-1和血清ET-1水平均降低，且觀察組呼氣冷凝液NO和血清NO水平均高于對照組，呼氣冷凝液ET-1和血清ET-1水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者內(nèi)皮功能指標(biāo)比較( ?±s)

表2 兩組患者內(nèi)皮功能指標(biāo)比較( ?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。NO：一氧化氮；ET-1：內(nèi)皮素。

組別 例數(shù) 呼氣冷凝液NO(mol/L) 呼氣冷凝液ET-1(ng/L) 血清NO(mol/L) 血清ET-1(ng/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 60 16.45±4.23 20.97±2.83* 1.01±0.06 0.56±0.03* 19.82±3.44 29.97±3.68* 60.06±6.73 53.44±5.12*觀察組 60 16.40±4.21 30.01±2.71* 1.02±0.04 0.31±0.05* 19.76±3.41 40.06±3.82* 60.08±6.75 40.73±5.01*t值 0.065 17.871 1.074 33.211 0.096 14.735 0.016 13.744 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 炎性因子 與治療前比，治療后兩組患者血清IL-6、TNF-α、IL-1β水平均降低，IL-10水平均升高，且觀察組血清 IL-6、TNF-α、IL-1β 水平均低于對照組，IL-10 水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者炎性因子指標(biāo)水平比較( ?±s)

表3 兩組患者炎性因子指標(biāo)水平比較( ?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。IL-6：白細(xì)胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-10：白細(xì)胞介素-10；IL-1β：白細(xì)胞介素-1β。

組別 例數(shù) IL-6(pg/mL) TNF-α(pg/mL) IL-10(pg/mL) IL-1β(ng/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 60 23.07±0.69 11.04±1.67* 50.01±6.05 20.01±5.03* 7.58±2.21 8.97±2.83* 3.52±0.73 2.23±0.71*觀察組 60 23.10±0.71 4.16±1.21* 50.06±6.07 6.97±3.01* 7.54±2.19 18.06±3.09* 3.50±0.75 0.47±0.12*t值 0.235 25.841 0.045 17.231 0.100 16.804 0.148 18.933 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 血清S100A12與DcR3水平 治療后兩組患者血清S100A12、DcR3水平較治療前均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者血清S100A12與DcR3水平比較( ?±s?, ng/mL)

表4 兩組患者血清S100A12與DcR3水平比較( ?±s?, ng/mL)

注：與治療前比，*P＜0.05。DcR3：誘騙受體3。

組別 例數(shù) S100A12 DcR3治療前 治療后 治療前 治療后對照組 60 160.44±12.78 110.03±10.72*4.26±1.93 3.22±1.17*觀察組 60 161.07±13.55 81.57±10.01*4.30±1.95 1.65±0.56*t值 0.262 15.030 0.113 9.376 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

ARDS是臨床上較為常見的一種危重疾病，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，多由患者肺內(nèi)外多種因素相互作用而導(dǎo)致[7]。ARDS患者肺部血管通透性增加，導(dǎo)致機(jī)體的血管外肺水增多，出現(xiàn)血流比例失調(diào)、通氣困難等癥狀[8]；臨床常采用持續(xù)血液凈化治療，即使用血液凈化裝置，將循環(huán)血液引出體外，并進(jìn)行凈化處理，濾出致病的炎性因子和毒素，但其在機(jī)體炎癥反應(yīng)控制方面效果欠佳[9]。

烏司他丁屬于一種蛋白酶抑制劑，其通過對多種蛋白水解酶的活性進(jìn)行抑制，使得機(jī)體內(nèi)氧自由基與炎性因子的釋放得以抑制，進(jìn)而減輕機(jī)體的炎性損傷[10]；此外，其還可以調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，改善機(jī)體微循環(huán)，減輕機(jī)體的組織損傷，改善患者的臨床癥狀[11]。在ARDS的病理過程中，內(nèi)皮細(xì)胞的活化和血管內(nèi)皮的損傷具有重要意義，機(jī)體中ET-1和NO水平與患者的病情密切相關(guān)[12]。NO可促進(jìn)血管的擴(kuò)張，ET-1能夠使血管收縮，在正常狀態(tài)下兩者處于動態(tài)平衡，當(dāng)患者血管內(nèi)皮受損時，會釋放大量ET-1，導(dǎo)致血管痙攣，從而加劇機(jī)體微循環(huán)障礙[13]。本研究中，觀察組患者ICU住院時間、機(jī)械通氣時間均短于對照組，治療后APACHEⅡ評分與呼氣冷凝液、血清ET-1水平均低于對照組，呼氣冷凝液、血清NO水平均高于對照組，提示烏司他丁與持續(xù)血液凈化聯(lián)合治療ARDS可以縮短患者的ICU住院和機(jī)械通氣時間，同時降低病死率，改善患者血管內(nèi)皮通透性，與高威[14]研究相符。

TNF-α是ARDS炎癥反應(yīng)的啟動因子，可促進(jìn)中性粒細(xì)胞吞噬，誘導(dǎo)IL-6、IL-1β及其自身產(chǎn)生，作用于內(nèi)皮細(xì)胞，并會增加毛細(xì)血管的通透性，促進(jìn)血栓在局部組織的形成，或造成局部組織缺血，導(dǎo)致組織損傷[15]。IL-10是一種抗炎因子，可由多種組織與細(xì)胞產(chǎn)生，抑制中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞分泌TNF-α、IL-6等促炎因子，與ARDS的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[16]。DcR3屬于腫瘤壞死因子受體超家族的一員，是一種常見的與炎癥反應(yīng)進(jìn)展密切相關(guān)的多向免疫調(diào)節(jié)因子，通常在惡性腫瘤中表達(dá)較為顯著，若血清DcR3水平呈高表達(dá)，會導(dǎo)致機(jī)體的肺炎菌清除功能下降，進(jìn)而加重ARDS患者的病情[17]；而血清S100A12屬于S100的一種，其通過與血管內(nèi)皮黏附因子相互作用，可促進(jìn)機(jī)體炎性因子的分泌；當(dāng)急性肺損傷發(fā)生時，機(jī)體血清S100A12處于較高水平，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生急性肺部損傷，加重ARDS患者肺部的病理性損傷[18]。烏司他丁對肺組織中性粒細(xì)胞的趨化功能有抑制作用，通過抑制黏附因子的分泌，而抑制機(jī)體中炎性因子的釋放，從而緩解機(jī)體的炎癥反應(yīng)，改善患者肺通氣[19]。此外，烏司他丁還可以有效地抑制蛋白酶的活性，清除氧自由基，進(jìn)而抑制機(jī)體炎性因子的分泌，減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)，有效改善ARDS患者的臨床癥狀，減輕機(jī)體病理性損傷，提高患者治療效果[20]。本研究中，治療后觀察組患者血清IL-6、TNF-α、IL-1β、S100A12、DcR3水平均低于對照組，血清IL-10水平高于觀察組，提示烏司他丁聯(lián)合持續(xù)血液凈化治療ARDS可有效減輕患者機(jī)體的炎癥反應(yīng)、糾正肺泡水腫，進(jìn)而緩解患者的臨床癥狀，發(fā)揮更為有效的治療效果。

綜上，烏司他丁與持續(xù)血液凈化聯(lián)合治療ARDS可在有效縮短患者ICU住院時間、機(jī)械通氣時間的同時降低病死率，改善患者血管內(nèi)皮通透性，并且可緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)，糾正肺泡水腫，促進(jìn)臨床癥狀的緩解，療效確切，建議臨床進(jìn)一步推廣。