劉秋葉，冀瑞霞，王紅芹

（1.輝縣市人民醫(yī)院 婦科，河南 新鄉(xiāng) 453600；2.新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院 婦科，河南 新鄉(xiāng) 453000）

近年來臨床廣泛應(yīng)用的流產(chǎn)方式之一為藥物流產(chǎn)，藥物流產(chǎn)指在懷孕7周以內(nèi)不進(jìn)行手術(shù)，采用口服米非司酮片的方法降低機(jī)體孕酮活力，促使宮頸軟化，促進(jìn)胚胎剝離子宮，進(jìn)而終止早期妊娠，再通過服用米索前列醇使子宮興奮，促進(jìn)子宮收縮，幫助妊娠組織排出體外［1］?？诜幬镞M(jìn)行流產(chǎn)后，常伴隨陰道出血、孕囊排出，殘留的蛻膜組織自行緩慢排出，所以藥物流產(chǎn)后常伴有陰道出血現(xiàn)象［2］。部分患者藥物流產(chǎn)后陰道出血時(shí)間長且出血量多，進(jìn)而引發(fā)機(jī)體貧血、月經(jīng)不調(diào)、感染等問題，影響患者日常生活及身心健康。臨床多采用縮宮素、止血藥、抗生素等應(yīng)對流產(chǎn)后出現(xiàn)的不良情況，部分患者藥物流產(chǎn)不徹底則需采進(jìn)一步接受手術(shù)清宮術(shù)治療，這可能對患者造成二次傷害［3］。雌－孕激素序貫治療是一種模擬正常卵巢激素分泌的方法，可使機(jī)體激素變化呈現(xiàn)一定的規(guī)律，治療月經(jīng)不調(diào)的效果已得到臨床認(rèn)可［4－5］。但其治療藥物流產(chǎn)后出血方面的研究甚少?；诖?，本研究選取輝縣市人民醫(yī)院106例藥物流產(chǎn)后出血患者，探討戊酸雌二醇（estradiol valerate，E2V）－醋甲羥孕酮（medroxyprogesterone acetate，MPA）序貫治療對患者卵巢功能及月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究經(jīng)輝縣市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。將輝縣市人民醫(yī)院2019年12月至2021年12月收治的106例藥物流產(chǎn)后出血患者，采用隨機(jī)數(shù)表法分為研究組（n＝53）、對照組（n＝53）。對照組年齡20～44歲，平均（31.65±5.38）歲；停經(jīng)時(shí)間33～48 d，平均（41.32±5.46）d；懷孕次數(shù)1～3次，平均（2.03±0.52）次。研究組年齡21～46歲，平均（32.74±5.82）歲；停經(jīng)時(shí)間34～49 d，平均（42.46±5.35）d；懷孕次數(shù)1～3次，平均（1.96±0.55）次。兩組基線資料（年齡、懷孕次數(shù)、停經(jīng)時(shí)間）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）自愿接受藥物流產(chǎn)；（2）年齡≥20歲；（3）停經(jīng)時(shí)間≤7周；（4）經(jīng)血檢β－人絨毛膜促性腺激素（β－h(huán)uman chorionic gonadotropin，β－h(huán)CG）呈陽性；（5）B超檢查孕囊≤3 cm；（6）口服米非司酮、米索前列醇治療，6 h內(nèi)見孕囊組織排出；（7）孕囊等組織排出1 d后仍有陰道出血癥狀；（8）患者知曉本研究，并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）伴有哮喘、痙攣性支氣管炎者；（2）免疫功能障礙者；（3）肝、腎功能障礙者；（4）宮外孕患者；（5）凝血功能障礙者；（6）惡性腫瘤者；（7）長期使用糖皮質(zhì)激素類藥物治療者；（8）對本研究使用藥物過敏者。

1.3 治療方法兩組均服用米非司酮（北京法莫斯達(dá)制藥，批準(zhǔn)文號H20143063）、米索前列醇（PFIZER LIMITED，批準(zhǔn)文號H20150042），空腹或進(jìn)食2 h后口服米非司酮，每次25～50 mg，每日2次，連用2～3 d，總量為150 mg，服藥后需要禁食2 h。于第3～4天清晨口服600 mg米索前列醇，隨后臥床休息2 h，門診觀察6 h。密切觀測患者陰道出血狀況。對照組接受常規(guī)止血、抗炎、抗感染治療。研究組在對照組基礎(chǔ)上口服E2V（Jenapharm GmbH ＆ Co.KG，批 準(zhǔn) 文 號HJ20160683），每次1 mg，每日1次，連續(xù)給藥3 d后給予 MPA（PT.Triyasa Nagamas Farma，批 準(zhǔn) 文 號H20181216），每次10 mg，每日1次。兩組均治療1周。

1.4 觀察指標(biāo)（1）對比兩組孕囊組織排出后陰道出血時(shí)間、出血量。出血量以患者平時(shí)月經(jīng)量為參考依據(jù)，少于平時(shí)月經(jīng)量記為少量，與平時(shí)月經(jīng)量無變化記為中等量，多于平時(shí)月經(jīng)量記為大量。（2）于治療前、治療1周后，早上抽取兩組空腹肘靜脈血3 mL，采用希森美康BX－4000型全自動(dòng)生化分析儀，放射免疫法檢測雌二醇（estrogen，E2）、孕酮（progesterone，P）、β－h(huán)CG。（3）于治療前、治療1周后，采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme－linked immunosorbent assay，ELISA）檢測血管生成素－1（angiopoietin－1，Ang－1）、Ang－2、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。（4）跟蹤記錄對比兩組治療后兩組月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間、月經(jīng)持續(xù)時(shí)間、月經(jīng)量。（5）記錄對比兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)（%）表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 出血情況孕囊組織排出后，研究組出血時(shí)間短于對照組（P＜0.05），研究組出血量少于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組出血情況比較

2.2 卵巢功能治療前，兩組P、β－h(huán)CG、E2水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療1周后，兩組P、β－h(huán)CG水平均降低，E2水平均升高，研究組P、βhCG水平低于對照組，E2水平高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組卵巢功能比較（±s）

表2 兩組卵巢功能比較（±s）

注：與組內(nèi)治療前相比，a P＜0.05；與同期對照組相比，b P＜0.05；P為孕酮；E2為雌二醇；β－h(huán)CG為β－人絨毛膜促性腺激素。

組別 例數(shù) P／（nmol·L－1）E2／（pmol·L－1）β－h(huán)CG／（IU·L－1）周后對照組 53 5.54±1.26 4.17±1.35a 19.08±6.37 46.37±10.85a 13 907.26±179.04 3 254.16±142.18治療前 治療1周后治療前 治療1周后治療前 治療1 a研究組 53 5.65±1.38 3.43±1.21ab 18.65±6.24 83.16±10.14ab 13 965.35±185.26 2 858.28±132.74ab t 0.078 2.972 0.351 18.035 1.641 14.817 P 0.938 0.004 0.726 ＜0.001 0.104 ＜0.001

2.3 血管生成調(diào)節(jié)因子治療前，兩組Ang－1、VEGF、Ang－2水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療1周后，兩組Ang－1、VEGF、Ang－2水平均降低，研究組Ang－1、VEGF、Ang－2水平低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血管生成調(diào)節(jié)因子比較（±s，ng·L－1）

表3 兩組血管生成調(diào)節(jié)因子比較（±s，ng·L－1）

注：與組內(nèi)治療前相比，a P＜0.05；與同期對照組相比，b P＜0.05；Ang－1為血管生成素－1；VEGF為血管內(nèi)皮生長因子；Ang－2為血管生成素－2。

組別 例數(shù)Ang－1治療前 治療1周后VEGF治療前 治療1周后Ang－2治療前 治療1周后對照組 53 346.68±46.62 298.08±33.52a 543.52±52.24 424.61±68.37a 1 596.71±138.15 1 215.12±115.62 a研究組 53 359.55±46.53 258.16±32.15ab 538.12±51.83 363.25±71.27ab 1 552.45±125.21 1 082.85±104.45ab t 1.423 6.355 0.534 4.523 1.728 6.180 P 0.158 ＜0.001 0.594 ＜0.001 0.087 ＜0.001

2.4 月經(jīng)改善情況治療后，研究組月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間短于對照組（P＜0.05）；兩組月經(jīng)量、持續(xù)時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組月經(jīng)改善情況比較

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率研究組不良反應(yīng)發(fā)生率（9.43%）與對照組（16.98%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較（n，%）

3 討論

藥物流產(chǎn)和清宮手術(shù)是目前臨床廣泛應(yīng)用的終止妊娠方法，清宮手術(shù)容易對子宮內(nèi)膜造成損傷，還易增加宮內(nèi)感染和出血風(fēng)險(xiǎn)，清宮后不注意護(hù)理易引起宮腔粘連，也會(huì)引起月經(jīng)不調(diào)，嚴(yán)重時(shí)會(huì)引起輸卵管堵塞導(dǎo)致不孕，因此，很多人傾向使用藥物流產(chǎn)［6－7］。有研究表明，藥物流產(chǎn)可減輕患者手術(shù)流產(chǎn)帶來的痛苦，副作用更小，但有些流產(chǎn)患者在藥流后陰道出血不止，增加了流產(chǎn)后貧血、感染及月經(jīng)不調(diào)的可能性［8］。因此，目前臨床面臨最大的問題即如何盡快恢復(fù)流產(chǎn)后出血患者卵巢功能及月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間。

近些年來，有大量研究表明，雌－孕激素序貫治療模擬女性卵巢月經(jīng)周期的自然內(nèi)分泌情況，在治療月經(jīng)不調(diào)方面有顯著成效，可有效止血、修復(fù)損傷的子宮內(nèi)膜，能顯著改善機(jī)體雌－孕激素水平［9－10］。女性懷孕后，體內(nèi)P、E2、β－h(huán)CG水平會(huì)顯著升高，米非司酮和米索前列醇通過抑制下丘腦－垂體－卵巢，可使身體內(nèi)P活力下降，E2分泌減少，降低子宮內(nèi)膜再生能力，進(jìn)而導(dǎo)致陰道流血時(shí)間增長、出血量增加，還會(huì)影響患者內(nèi)分泌功能，使卵巢功能紊亂。陳章霞［11］研究表明，雌－孕激素序貫治療對藥物流產(chǎn)后出血患者可縮短孕囊組織排出后陰道出血時(shí)間，降低出血量，修復(fù)子宮內(nèi)膜，恢復(fù)雌－孕激素水平。本研究結(jié)果表明，孕囊組織排出后，研究組出血時(shí)間短于對照組且研究組出血量低于對照組，與上述研究結(jié)果一致。治療后，研究組月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間短于對照組，且經(jīng)期時(shí)長無顯著改變，提示E2V－MPA序貫治療藥物流產(chǎn)出血可更快恢復(fù)月經(jīng)復(fù)潮，有效修復(fù)損傷的子宮內(nèi)膜，糾正內(nèi)分泌紊亂。有研究指出，藥物流產(chǎn)后，患者雌－孕激素水平驟然降低會(huì)導(dǎo)致約30%的患者出現(xiàn)卵巢功能異常［12］。這可能是雌－孕激素水平降低后抑制子宮內(nèi)膜功能，使卵巢功能降低。本研究結(jié)果顯示，治療1周后，研究組P、β－h(huán)CG水平較對照組均降低，E2水平較對照組升高，提示E2V－MPA序貫治療藥物流產(chǎn)出血可改善卵巢功能，恢復(fù)雌－孕激素水平。本次研究發(fā)現(xiàn)，研究組不 良 反 應(yīng) 發(fā) 生 率［9.43% （5／53）］與 對 照 組［16.98%（9／53）］比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本次隨訪時(shí)間短、樣本數(shù)量少等情況有關(guān)。

有研究指出，孕激素可使增生期子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谄冢档妥訉m平滑肌興奮性，進(jìn)而維持血管穩(wěn)定性，可有效預(yù)防功能性子宮出血［13－14］。VEGF為血管通透性因子，對血管內(nèi)皮細(xì)胞有較高特異性，能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖，增加血管通透性。Ang－1、Ang－2可與血管內(nèi)皮特異性結(jié)合，Ang－2通過抑制Ang－1生物效應(yīng)，可破壞血管穩(wěn)定性，參與血管內(nèi)皮細(xì)胞生殖，繼而導(dǎo)致血管高度不穩(wěn)定性［15］。本研究結(jié)果顯示，治療1周后，兩組Ang－1、VEGF、Ang－2水平均降低，且研究組變化幅度大于對照組，提示E2VMPA序貫治療藥物流產(chǎn)出血可改善血管調(diào)節(jié)血管因子水平，保持血管穩(wěn)定性，減少子宮異常出血。

綜上所述，E2V－MPA序貫治療藥物流產(chǎn)后出血患者，能減少陰道異常出血情況發(fā)生，促進(jìn)月經(jīng)復(fù)潮，恢復(fù)卵巢功能，維持血管穩(wěn)定性。