洪晴，荊明，林姍，秦艷茹

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤科，河南 鄭州 450000）

胃癌是中國最常見的腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率均在中國所有癌癥中位居第3位［1］。胃癌預(yù)后較差，多數(shù)患者診斷時(shí)已是中晚期，常伴有局部轉(zhuǎn)移或全身轉(zhuǎn)移。既往研究已經(jīng)證實(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是患者復(fù)發(fā)和預(yù)后相關(guān)的一個(gè)重要因素［2－5］。一般胃癌患者經(jīng)過胃鏡檢查及病理學(xué)診斷可以確診，并提供一定的臨床分期，但常規(guī)檢查如胃鏡超聲、多排螺旋CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等在判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面仍存在一定局限性，目前仍以淋巴結(jié)病理活檢作為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及術(shù)后病理分期的金標(biāo)準(zhǔn)［6－7］。胃癌根治術(shù)是臨床治療的有效手段，但仍有部分患者出現(xiàn)了術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致疾病進(jìn)展，無論是早期胃癌還是進(jìn)展期胃癌［4］，預(yù)后一般較差［8－9］。為進(jìn)一步探討疾病不同特征群體，細(xì)化疾病不同時(shí)期的特點(diǎn)，對于已經(jīng)接受胃癌根治術(shù)的初治患者，在無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況下，通過術(shù)中淋巴結(jié)清掃明確存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并達(dá)到R0切除后，基于對當(dāng)前根治性手術(shù)的認(rèn)可和發(fā)展，術(shù)后初期的治療和復(fù)查多是積極的，但隨著時(shí)間推移仍會出現(xiàn)不同的結(jié)局。本研究篩選出胃癌根治術(shù)后僅伴有淋巴結(jié)陽性患者，以術(shù)前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、臨床病理特征、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間等為基礎(chǔ)，分析術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險(xiǎn)因素，同時(shí)構(gòu)建復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的Nomogram預(yù)測模型，從而促使該群體獲得更為積極的個(gè)體化多學(xué)科綜合治療，在臨床決策及醫(yī)患溝通上也具有指導(dǎo)性意義。

1 材料與方法

1.1 一般資料通過收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的2015年5月至2018年5月的胃癌患者病例進(jìn)行回顧性分析。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)后，納入有效病例310例，其中出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者125例（40.3%，復(fù)發(fā)組），未出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者185例（59.7%，無復(fù)發(fā)組）。無復(fù)發(fā)生存時(shí)間（recurrence－free survival，RFS）定義為患者施行手術(shù)日期至術(shù)后復(fù)查時(shí)首次出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時(shí)間?？偵鏁r(shí)間（overall survival，OS）定義為疾病確診日期至出現(xiàn)死亡結(jié)局（包括任何原因所導(dǎo)致的死亡）或隨訪截止（研究結(jié)束時(shí)仍存活的個(gè)體）的時(shí)間。術(shù)后首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移可通過病理學(xué)、CT、MRI及正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像進(jìn)行評估和診斷。所有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均為術(shù)前檢驗(yàn)。術(shù)中藥物植入為氟尿嘧啶緩釋植入劑。腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期及病理分期均按美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版TNM分期系統(tǒng)進(jìn)行。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）胃的原發(fā)性腫瘤，術(shù)后經(jīng)病理證實(shí)主要為腺癌，且存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；（2）未行新輔助化療，術(shù)后所行輔助化療以氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)；（3）術(shù)前檢查時(shí)未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（4）所接受的手術(shù)為規(guī)范胃癌根治術(shù)，且為R0切除；（5）患者病歷資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前行輔助放化療；（2）接受姑息性手術(shù)及治療；（3）既往有其他腫瘤病史；（4）重要病歷資料缺如；（5）有感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病等可能影響血液指標(biāo)數(shù)值的相關(guān)疾病。

1.3 隨訪本研究隨訪時(shí)間截止至2021年5月，總隨訪時(shí)間為2.52～71.87個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為43個(gè)月，主要研究終點(diǎn)為疾病復(fù)發(fā)或出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移病灶等，次要研究終點(diǎn)為任何原因所導(dǎo)致的死亡結(jié)局。對于術(shù)后1～2 a患者每3～6個(gè)月隨訪1次，術(shù)后3～5 a患者6～12個(gè)月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括腫瘤標(biāo)志物、胃鏡、CT、MRI等檢查結(jié)果，期間通過電話隨訪、門診隨訪或者網(wǎng)絡(luò)隨訪。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 24.0和R version x64 3.6.3處理數(shù)據(jù)。分類變量采用χ2檢驗(yàn)或Kruskalwallis U秩和檢驗(yàn)。其中以是否發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移為參考標(biāo)準(zhǔn)，對數(shù)值變量如年齡、D－二聚體－白蛋白比值（D－dimer－albumin ratio，DA）、纖維蛋白原－D－二聚體比值（fibrinogen－D－dimer ratio，F(xiàn)A）、血小板－淋巴細(xì)胞比值（platelet－lymphocyte ratio，PLR）等進(jìn)行繪制ROC曲線，分別得出最佳截?cái)嘀?2.5、0.002 64、0.081、84.286（AUC＞0.5）后轉(zhuǎn)換成二分類變量。隨后納入P＜0.1或者臨床上有意義且不存在共線性的自變量進(jìn)行多因素非條件logistic回歸分析，通過向前向后逐步回歸法確立擬合優(yōu)度最優(yōu)模型選擇變量，探究與該群體復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)的危險(xiǎn)因素。同時(shí)對所有自變量進(jìn)行單因素Cox回歸分析，納入P＜0.1的指標(biāo)，通過向前向后逐步回歸法進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型選擇，構(gòu)建復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的Nomogram預(yù)測模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 時(shí)間資料及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的單因素分析共收集310例患者資料，總體患者平均RFS為（48.78±1.63）個(gè)月，中位RFS為36.74個(gè)月，1、2、3 a的累積無復(fù)發(fā)生存率分別為80.6%、69.9%、61.4%。其中復(fù)發(fā)患者平均OS為（21.40±1.50）個(gè)月，中位OS為12.49個(gè)月，未復(fù)發(fā)患者平均OS為（69.90±1.35）個(gè)月，中位OS為45.08個(gè)月，復(fù)發(fā)患者的1、2、3 a的累積生存率分別為64.8%、43.7%、13.1%。經(jīng)過對310例資料的初步分析，年齡、腫瘤最大直徑、T分期、N分期、AJCC病理分期、輔助化療、脈管侵犯、CA125、CA199、DA、FA、PLR與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)（P＜0.05）。見表1。

表1 臨床病理特征［n（%）］

2.2 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的多因素logistic回歸分析把單因素分析中P＜0.1的因素納入多因素非條件logistic回歸分析中去（考慮AJCC病理分期與T分期、N分期存在共線性后未納入該因素），經(jīng)過向前向后逐步回歸法，顯示年齡、腫瘤最大直徑、T分期、N分期、輔助化療、脈管侵犯、術(shù)中藥物植入、CA199、DA、PLR與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性，其中腫瘤最大直徑5 cm及以上、較高的T分期和N分期、脈管侵犯、CA199升高是該人群復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，輔助化療是其獨(dú)立保護(hù)因素。見表2。

2.3 多因素Cox回歸分析先對所有因素進(jìn)行單因素Cox分析，把其中有意義的因素納入多因素分析中，同樣經(jīng)向前向后逐步回歸法，表示年齡、腫瘤最大直徑、T分期、N分期、輔助化療、脈管侵犯、CA199與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移生存時(shí)間存在相關(guān)性。其中腫瘤最大直徑5 cm及以上、T4期、N3a、N3b、脈管侵犯、CA199升高是該人群無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，輔助化療是其獨(dú)立保護(hù)因素。見表2。

表2 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)多因素logistic及Cox回歸分析

2.4 按N分期進(jìn)行分組分析各亞組復(fù)發(fā)率分別為24.3%、30.7%、48.9%、71.1%，隨著N分期的上升呈升高趨勢。在N1分組中，年齡、腫瘤最大直徑、輔助化療與無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間存在相關(guān)性。在N2組中，脈管侵犯、輔助化療、CA199值、DA及FA比值是相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素。在N3a組中，T4期、較高的分化程度、輔助化療、腫瘤大小與無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移生存時(shí)間密切相關(guān)。是否輔助化療及術(shù)中化療藥物植入、CA199值在N3b人群中可作為結(jié)局事件發(fā)生時(shí)間的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。見表3。

表3 按N期分組的多因素Cox回歸分析

2.5 Nomogram模型（列線圖）的構(gòu)建和評價(jià)通過多因素Cox回歸模型中的危險(xiǎn)因素構(gòu)建列線圖（圖1），量化其對胃癌根治術(shù)后淋巴結(jié)陽性患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)局所占權(quán)重。通過一致性指數(shù)（C－index）進(jìn)行評估模型，C－index為0.734（95% CI：0.687～0.773），顯示良好的區(qū)分度和實(shí)際臨床意義。應(yīng)用Bootstrap法對該模型進(jìn)行（b＝1 000）內(nèi)部檢驗(yàn)，進(jìn)一步繪制1、2、3 a的預(yù)測無復(fù)發(fā)生存率和實(shí)際無復(fù)發(fā)生存率的校準(zhǔn)曲線（圖2、3、4），以45°斜線表示預(yù)測效果最佳，分析Cox回歸模型重采樣前后性能，結(jié)果顯示預(yù)測準(zhǔn)確度良好，其中以2、3 a的RFS擬合更優(yōu)。

圖1 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的Nomogram預(yù)測模型

圖2 預(yù)測1 a RFS與實(shí)際1 a RFS的校準(zhǔn)圖

圖3 預(yù)測2 a RFS與實(shí)際2 a RFS的校準(zhǔn)圖

圖4 預(yù)測3 a RFS與實(shí)際3 a RFS的校準(zhǔn)圖

3 討論

本研究中所納入人群均為胃癌根治術(shù)后病理示存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，其中腫瘤浸潤深度（T期）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)（N期）、腫瘤最大直徑、脈管侵犯、輔助化療、術(shù)前CA199值與該人群復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及時(shí)間密切相關(guān)，將上述因素納入構(gòu)建列線圖，使預(yù)測模型更為直觀化，為臨床醫(yī)生評估病情和個(gè)體化方案的定制提供指導(dǎo)。此外，實(shí)際臨床工作中該人群往往對自身疾病的期望值更高，盡早與患者溝通規(guī)范治療所能得到的收益，使其更加積極治療，從而延長生存時(shí)間。

胃癌術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移往往是導(dǎo)致治療失敗的重要原因，術(shù)后監(jiān)測并及時(shí)地積極治療對改善生存質(zhì)量、延長生存時(shí)間具有重大臨床意義。目前手術(shù)聯(lián)合輔助化療是胃癌規(guī)范診療體系中的重要環(huán)節(jié)［9］。即使在早期胃癌中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者較未轉(zhuǎn)移者相比，復(fù)發(fā)率更高，預(yù)后較差［4］。既往研究示淋巴結(jié)比和檢查淋巴結(jié)數(shù)是胃癌預(yù)后的因素，且淋巴結(jié)比可能改善單純數(shù)目分類所造成的分期遷移［5，10］。目前D2淋巴結(jié)清掃術(shù)成為可手術(shù)的進(jìn)展期胃癌或伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期胃癌的規(guī)范推薦術(shù)式。Songun等［11］研究示延長淋巴結(jié)切除術(shù)在降低局部區(qū)域復(fù)發(fā)率和預(yù)后方面有顯著優(yōu)勢。在早期實(shí)際臨床工作中，淋巴結(jié)比值預(yù)測生存期的益處在淋巴結(jié)檢查有限的患者中實(shí)現(xiàn)最為客觀［12］。也有研究顯示一定的陰性淋巴結(jié)數(shù)目可能降低淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)［5］，基于種種原因最終數(shù)目在規(guī)范的基礎(chǔ)上存在數(shù)值差異，可能對淋巴結(jié)比值產(chǎn)生誤差，所以繼續(xù)采用淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目作為術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的因素研究也具有一定實(shí)際意義［12－13］。

本研究中有73.9%的患者接受了術(shù)后輔助化療，以氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)的輔助化療是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立保護(hù)因素。一項(xiàng)大型隨機(jī)開放試驗(yàn)CLASSIC表明在Ⅱ～ⅢB期胃癌術(shù)后患者中，奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱較對照組提高了無進(jìn)展生存率［14］。Kim等［15］研究表明S－1單藥與XELOX方案相比，后者在分期較高的胃癌患者中療效優(yōu)于前者，但二者在早期生存率方面無差異。Shitara等［16］研究示奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧在術(shù)后輔助中也顯示出較好的安全性和耐受性。新輔助化療能降低腫瘤負(fù)荷和分期，提高機(jī)體對藥物的敏感性和耐受性，增加R0切除率，為后續(xù)手術(shù)創(chuàng)造條件，并最終減緩復(fù)發(fā)并延長生存周期。雖然本研究中所有患者均未行新輔助治療，但近些年新輔助治療在消化道腫瘤中已經(jīng)開展諸多臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證了其改善復(fù)發(fā)和生存的能力。MAGIC、COMPASS等幾項(xiàng)研究均顯示在可切除胃癌患者中新輔助方案的應(yīng)用可顯著改善預(yù)后，同時(shí)未增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生［17－19］。在所有研究中，不同國家地區(qū)之間在胃癌手術(shù)的輔助治療方面略有差異，可能與地區(qū)間標(biāo)準(zhǔn)治療及淋巴結(jié)清掃方面不同有關(guān)。同樣分子靶向藥物（抗Her－2及VEGF通路）及免疫檢查點(diǎn)抑制劑在胃癌治療領(lǐng)域的應(yīng)用日益更新。已有研究驗(yàn)證在晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌治療中的實(shí)際臨床效能［20］，探究二者之間存在的潛在協(xié)同性，在腫瘤異質(zhì)性、耐藥性突變、免疫微環(huán)境、免疫原性等多方面各個(gè)擊破，對胃癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)患者提供更積極有效的方案。此外，未來需要更多結(jié)合靶向治療或免疫治療的大型隨機(jī)隊(duì)列繼續(xù)進(jìn)行研究分析，利于個(gè)體化選擇藥物，使患者得到更多的安全性和生存受益。

既往研究表示在胃癌的lauren分型中彌漫型在總體中具有較高特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)后不良［21］。本研究顯示該因素與總體的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及預(yù)后無關(guān)，僅在分組分析時(shí)顯示在N3a組人群中，腸型是該組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立保護(hù)因素，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比是彌漫型的0.10倍左右（95% CI：0.03～0.29）。原因可能是本研究總體樣本量小，存在混雜偏倚、選擇偏倚等，未來需要更大樣本量的前瞻性研究再次進(jìn)行驗(yàn)證分析。

本研究尚存在一定局限性，本研究屬于單個(gè)中心回顧性研究，并且進(jìn)行了一定的人群篩選，不可避免存在選擇偏倚，可能對列線圖的穩(wěn)定性和預(yù)測效能產(chǎn)生一定影響，仍需要外部數(shù)據(jù)集進(jìn)行驗(yàn)證。此外，本研究在輔助化療因素中未按周期分組和方案具體分組，未能探討該因素對結(jié)局的影響。

總之，胃癌根治術(shù)后淋巴結(jié)陽性患者存在較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，本研究所構(gòu)建的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移Nomogram預(yù)測模型可能成為便捷方便的臨床應(yīng)用工具，其中多項(xiàng)指標(biāo)容易獲取，有助于快速篩查高?；颊?，從而采取個(gè)體化治療及復(fù)查隨訪制度。