阮添 李昌盛 楊澤天 周雪峰 王樂

肺癌是世界上死亡率和發(fā)病率最高的惡性腫瘤[1]，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占肺癌病人的85%[2]。20世紀(jì)70年代中期，國際抗癌聯(lián)合會(UICC)將內(nèi)臟胸膜浸潤(VPI)添加到腫瘤、淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移(TNM)分期系統(tǒng)中，以描述腫瘤的特征[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，有VPI的肺癌病人5年總生存率低于無VPI的病人[4]。因此，VPI被認(rèn)為是影響肺癌病人預(yù)后的重要危險因素[5-6]。然而很少有研究探討VPI對術(shù)后ⅢA/N2期NSCLC病人生存的影響。ⅢA期疾病病人的特征具有高度異質(zhì)性，手術(shù)是首選治療方法，但這些病人術(shù)后易發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[7]。對于ⅢA/N2M0的NSCLC術(shù)后化療后是否需要放療仍存在爭議[8]。在本研究中，我們從SEER數(shù)據(jù)庫中獲取數(shù)據(jù)，并通過回顧性研究比較了VPI對術(shù)后ⅢA/N2M0的NSCLC生存率的影響。

對象與方法

一、對象

根據(jù)監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果(SEER)數(shù)據(jù)庫，收集2010年1月～2015年12月經(jīng)組織學(xué)診斷的NSCLC病人，年齡≥20歲。選擇過程見圖1。該研究納入了NSCLC是其第一個也是唯一一個原發(fā)性惡性腫瘤的病人，包括腫瘤T1-4、淋巴結(jié)(LN)受累(N2)和VPI狀態(tài)。VPI狀態(tài)自2010年起被納入SEER數(shù)據(jù)庫。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡、種族、等級和生存時間不明；年齡<20歲、生存時間<1個月、 腫瘤大小未知或>7 cm；；VPI狀態(tài)未知、缺乏放化療信息；無ⅢA/N2的NSCLC病人和手術(shù)的病人。在接受放療的病人中，只選擇接受術(shù)后放療(PORT)的病人。每個病例提取以下數(shù)據(jù)：病人ID、診斷時的年齡、性別、種族、腫瘤分級、組織學(xué)、VPI狀態(tài)、AJCC分期信息、治療方法、生存時間和生命狀態(tài)。

圖1 SEER數(shù)據(jù)庫中被納入本研究的病人

二、方法

這項回顧性研究基于SEER數(shù)據(jù)庫，其中包括大約28%的美國人口的癌癥發(fā)病率、治療和生存率信息。SEER數(shù)據(jù)可免費用于基于癌癥的流行病學(xué)調(diào)查和生存分析。我們使用SEER統(tǒng)計軟件版本8.3.6提取研究數(shù)據(jù)。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，用Cox模型進(jìn)行多因素生存分析，Log-rank檢驗進(jìn)行組間生存率的比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1．臨床病理特征 ：納入符合篩選條件的病例3 634例。男性46.5%，女性53.5%。大多數(shù)病人是白人，其次是黑人和其他人(分別為62.9%、27.8%和9.3%；P=0.039)。最常見的組織學(xué)類型是腺癌(64.4%)，其次是鱗癌(23.4%)和其他NSCLC(12.2%,P<0.001)。在總共3 634例病人中，805例被診斷為VPI，而在2 829例病人中被確定為非VPI。所有病人中，1 254(34.5%)例接受化療和PORT，1 537(42.3%)例接受單一化療，207(5.7%)接受PORT，636(17.5%)未接受輔助治療。不同治療間VPI狀態(tài)無顯著差異(P=0.172)。隊列選擇過程見圖1，病人特征見表1。

表1 ⅢA/N2期NSCLC病人的臨床病理特征(例，%)

2．生存分析：影響病人預(yù)后因素的單因素分析和多變量Cox分析結(jié)果見表2。與OS改善相關(guān)的因素包括年齡、女性、分化程度、非VPI和治療方式。VPI組和非VPI組OS比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。與非VPI組相比，VPI仍然是較差OS的獨立預(yù)測因子(HR，1.432；95%可信區(qū)間，1.082～1.573(P=0.006)。非VPI組和VPI組的中位OS分別為51.5個月(95%CI：43.7～59.3個月)和40.0個月(95%CI：34.2～45.8個月)。此外，非VPI組的5年OS為47%，VPI組為34%(P<0.001)(圖2A)。此外，非VPI組和VPI組化療的平均OS時間為47.5個月(95%CI：44.7～50.3個月)和40.5個月(95%CI：39.8～51.2個月)。在VPI組，治療方式不是影響預(yù)后的因素(P=0.178)。

表2 ⅢA/N2期NSCLC病人的臨床病理因素的單變量和多變量分析

然而，只有化療組和化療聯(lián)合PORT組之間,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.047，P<0.001)。此外，化療聯(lián)合PORT組之間，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。變量的具體值見表3。生存曲線用于描述不同隊列中四個治療組之間的生存差異(圖2B、2C)。非VPI組和VPI組的OS比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。具體而言，非VPI組的5年OS為40.2%,48.5%,39.6%和26.7%的病人接受了化療+PORT、化療、PORT(P<0.001)(圖2B)。VPI組的5年OS為43.2%,39.5%,25.4%和16.9%的病人接受了化療和PORT、化療、PORT和非輔助治療(P<0.001)(圖2C)。

圖2A VPI和非VPI病人的總體生存曲線 圖2B 有VPI的ⅢA/N2M0期NSCLC病人化療+PORT、非輔助治療、PORT、化療的總體生存曲線 圖2C 無VPI的ⅢA/N2M0期NSCLC病人化療+PORT、非輔助治療、PORT、化療的總體生存曲線

討論

在腫瘤完全切除的NSCLC病人中，輔助化療已被證實能夠改善早期肺癌病人的生存[9-10]。由于疾病的高度異質(zhì)性，III期/N2期NSCLC病人的治療仍然存在爭議。綜合治療雖有效，但手術(shù)、化療、放療的療效尚未完全確定，最佳治療方法尚未確定[11]。迫切需要個性化的風(fēng)險分層和治療。識別和驗證適合輔助治療病人的高風(fēng)險至關(guān)重要。

有研究指出，VPI是一個不良的預(yù)后因素[3-5,12]。有研究表明，VPI使N0期病人的生存率顯著降低，而不是N1期或N2期。此外，Adachi等[13]報道了VPI對N0期或N1期轉(zhuǎn)移的NSCLC病人術(shù)后生存率的影響，發(fā)現(xiàn)VPI病人的生存率較差，并且在N2期病人中VPI的存在與否在生存上沒有差異。Fujimoto等[14]報道，VPI是完全切除的N1 NSCLC病人生存率低的預(yù)測因子。本研究結(jié)果表明，VPI是ⅢA/N2M0期NSCLC病人預(yù)后的危險因素。非VPI組和VPI組的中位OS分別為49個月和38個月。對于手術(shù)切除的ⅢA NSCLC病人，輔助化療被認(rèn)為是手術(shù)后的金標(biāo)準(zhǔn)。在我們的研究中，術(shù)后輔助化療可提高病人生存率。在接受化療的病人中，非VPI組病人的中位生存時間比VPI+組長11個月。因此，我們強烈建議切除的ⅢA非VPI NSCLC病人應(yīng)接受輔助化療。盡管該結(jié)果是使用SEER數(shù)據(jù)庫獲得的，但我們相信我們的結(jié)果包含了有價值的新信息，這些信息將促進(jìn)先進(jìn)的驗證性研究計劃，因為之前的系列研究很少涉及VPI對ⅢA/N2M0期NSCLC病人的影響。

表3 影響非VPI和VPI病人預(yù)后的臨床病理因素的多變量分析

以鉑為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化療環(huán)境中放療對ⅢA/N2 NSCLC的相對益處尚未被記錄。SEER數(shù)據(jù)庫中沒有關(guān)于肺癌局部復(fù)發(fā)的信息，我們的研究沒有分析PORT對局部控制率的影響。對于N2期病人，PORT是有爭議的。Wisnivesky等[15]提出，PORT并不能改善N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的老年NSCLC病人的生存率。一項輔助PORT的薈萃分析表明，PORT對ⅢA/N2期病人的影響尚不清楚[16]。其他研究人員持有相反的觀點。一項薈萃分析納入了11項研究中的8 928例Ⅲ/N2期NSCLC病人，該薈萃分析顯示，PORT可以提高該病人的OS[17]。多項研究表明，PORT可以延長N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人術(shù)后生存期并減少局部復(fù)發(fā)[18-21]。ANITA研究表明，PORT提高了ⅢA/N2期NSCLC病人的5年生存率，從34%增加到47%[22]。本研究表明，輔助化療聯(lián)合PORT與單純化療間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。由于SEER數(shù)據(jù)庫沒有提供關(guān)于放療的詳細(xì)信息，因此結(jié)果需要在臨床實踐中進(jìn)一步驗證。

本研究表明，VPI是ⅢA/N2M0期NSCLC病人預(yù)后不良的因素?；熖岣吡刷驛/N2M0期NSCLC病人的總體生存，尤其是非VPI病人。然而，PORT對ⅢA/N2M0期NSCLC病人的總體生存的意義仍然值得進(jìn)一步探討。

該研究有局限性。本研究為回顧性，固有的選擇偏倚不可避免。身體狀況(PS)是NSCLC的重要預(yù)后因素。對于存在基因突變的NSCLC病人，例如由于EGFR或ALK突變，靶向治療已成為一線治療。但是，這些SEER數(shù)據(jù)庫中并沒有具體的信息。