熊雯宇，何君強，黃梓芮，林震山，劉斌,2*

1. 福建農(nóng)林大學(xué)食品科學(xué)學(xué)院（福州 350002）；2. 國家菌草工程技術(shù)研究中心（福州 350002）

肝臟是人體內(nèi)解毒和代謝并且能分解酒精的器官。大多數(shù)非營養(yǎng)物質(zhì)經(jīng)過肝臟分解，將有毒物質(zhì)代謝為無毒或低毒的物質(zhì)排出體外[1]。造成肝臟受損的原因有很多，如過量的酒精、藥物或其他有毒物質(zhì)等，其受損程度與時間、劑量、毒性等條件相關(guān)[2]。其中，酒精是最主要因素。近年來，酒精性肝損傷（alcoholic liver disease，ALD）在中國、美國和歐洲國家中發(fā)病率越來越高[3]。ALD的早期癥狀包括胃痛、嘔吐、食欲減退等，嚴重的ALD最終會發(fā)展為肝硬化，甚至惡化為肝癌[4]。

研究表明，食藥用菌的活性成分在對ALD的防護方面具有巨大潛力，其藥用和食用的安全性也經(jīng)過歷史證實，是我國保健食品的重要開發(fā)方向。研究發(fā)現(xiàn)，食藥用菌對保肝作用的主要活性成分為黃酮類、多酚類、甾醇類、多糖類、萜類和生物堿類，作用機制為抗氧化、清除自由基及調(diào)節(jié)脂代謝等[5]。因此，對ALD的主要發(fā)病機制和食藥用菌活性成分防護ALD的相關(guān)研究進展進行綜述，以期為進一步開展ALD的防護研究工作、開發(fā)新型保肝營養(yǎng)功能性食品和生物醫(yī)藥提供參考。

1 酒精性肝損傷的發(fā)病機制及其研究現(xiàn)狀

1.1 酒精在體內(nèi)的代謝

在肝臟中，酒精通過乙醇脫氫酶（alcohol dehydrogenase，ADH）氧化為乙醛，乙醛通過醛脫氫酶（acetaldehyde dehydrogenase，ALDH）代謝為乙酸，通過一系列的代謝分解為CO2和H2O排出體外[6]。機體攝入酒精時，肝臟停止正常的脂肪代謝而進行分解酒精。酒精及其代謝物對肝臟有很強的毒副作用，再加上酒精的代謝物乙醛加合物的形成，從而導(dǎo)致大量肝細胞死傷引發(fā)肝炎。肝臟受損后長出大量纖維組織逐漸硬化，最終導(dǎo)致肝硬化。嚴重的肝硬化后機體各種能力迅速下降，持續(xù)惡化導(dǎo)致肝臟發(fā)生癌變——肝癌[7]。

圖1 ALD的代謝分解

1.2 酒精性肝損傷發(fā)病機制

氧化造成損傷是酒精的主要危害之一，也是ALD發(fā)病的關(guān)鍵靶點。過度飲酒導(dǎo)致血液和肝臟中酒精和乙醛的聚集，肝臟在分解酒精進行代謝的過程中會形成極多的活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮（reactive nitrogen species，RNS）等，致使抗氧化水平有所降低[8]。進一步造成過度氧化應(yīng)激生成氧化產(chǎn)物，使抗氧化系統(tǒng)破壞，造成線粒體損傷，導(dǎo)致肝細胞損傷和肝功能障礙[9]。酒精代謝引起的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，會導(dǎo)致線粒體依賴性細胞凋亡，加速ALD的進展。在ALD的發(fā)展過程中，線粒體自噬發(fā)揮了對保護肝細胞的重要作用。酒精代謝使線粒體受損后，通過自噬選擇性地去除受損線粒體，從而減少氧化應(yīng)激，防止細胞死亡[10]。

ALD形成機制較為復(fù)雜，主要包括脂質(zhì)代謝異常、腸道菌群失衡及乙醇代謝酶紊亂[11]。近年來，人們逐漸認為腸道菌群的失調(diào)是某些代謝疾病，特別是肝損傷疾病的重要病理特征[12]。菌群失調(diào)和肝損傷是一個密切關(guān)聯(lián)、相互作用的惡性循環(huán)過程，長期過量飲酒會導(dǎo)致腸道菌群生態(tài)失調(diào)，進一步加劇肝損傷的病情，這也是慢性ALD致病機制之一。

1.3 酒精性肝損傷的研究現(xiàn)狀及新方向

抗炎保肝藥物、皮質(zhì)激素、抗肝纖維化藥物等是市場上藥物治療的主要藥物，其治療效果有限，甚至長期服用容易帶來新的肝損傷[13]。因此，尋找安全、有效、無毒的物質(zhì)替代藥物是當(dāng)務(wù)之急。在大量臨床實驗數(shù)據(jù)證明下，食藥用菌在保肝防護方面發(fā)揮難以替代的作用。食藥用菌的保肝防護研究進行多年，積累了一定經(jīng)驗，也成為我國保肝治療難以取代的重要途徑和方法。但是需深入系統(tǒng)研究和解決如何進行最大化利用藥用價值及最有效安全的治療等問題和更深一步地認識和把握這一領(lǐng)域的理論與應(yīng)用。

2 食藥用菌活性成分及其功效

據(jù)科學(xué)研究表明，食藥用菌是一類珍貴的佳肴與藥材，具有“一高、二無、三低、四多”的特點，即高蛋白、無膽固醇、無淀粉、低糖、低能量、低脂肪、礦物質(zhì)多、氨基酸多、膳食纖維多、維生素多[14-15]。大多數(shù)食藥用菌可作食藥用原料，常為新鮮或干燥的狀態(tài)，賦予獨特的芳香氣味，口味鮮美。富含種類齊全的維持人體健康所必需的營養(yǎng)素，具有能夠清除自由基、提高免疫力、改善血液循環(huán)、維持內(nèi)環(huán)境平衡、保肝、健胃、抑制腫瘤等功效[16]。如表1所示，在科學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)食藥用菌含有多糖、多肽、萜類、黃酮、多酚、甾醇和生物堿等具有生物活性的物質(zhì)[17]。

表1 主要食藥用菌的活性成分及其功能作用

大量研究表明，食藥用菌在對降低高血壓、高膽固醇、保護肝臟損傷、增強機體免疫和抑制腫瘤活性力等方面有很大作用[18-19]。石燕玲[20]的研究結(jié)果顯示，靈芝中肽與多糖、三萜類化合物具有抗氧化及保肝作用，能有效抑制羥基自由基和抗磷脂氧化，對乙醇誘導(dǎo)的肝損傷均有輔助保護作用；王偉等[21]表示姬松茸、灰樹花、牛肝菌、竹蓀4種珍稀菌的子實體提取物或深層液態(tài)發(fā)酵液具有抗腫瘤活性、提高機體免疫力、免疫調(diào)節(jié)活性與抗氧化活性等作用。

3 食藥用菌活性成分對酒精性肝損傷的防護作用

研究證實，食藥用菌如香菇、雞腿菇、黑木耳、秀珍菇、云芝、姬松茸、灰樹花、蛹蟲草等[22-23]對ALD防護具有良好作用，與其清除自由基的水平、阻止脂質(zhì)過氧化等有關(guān)。研究表明，食藥用菌活性成分作為一種天然產(chǎn)物能有效緩解ALD，能通過多種機制調(diào)控ALD的發(fā)生和發(fā)展，起到緩解的效果。食藥用菌因其具有很強的抗氧化活性，在治療ALD方面顯現(xiàn)出它們的臨床價值。食藥用菌的活性成分對ALD機體可影響肝臟指標(biāo)和肝臟形態(tài)組織學(xué)，改善肝臟功能及乙醇代謝，改善肝臟脂肪代謝與相關(guān)基因的表達，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，具有抗炎護肝作用，抑制細胞凋亡。

3.1 影響肝臟指標(biāo)改善肝臟功能

肝臟指標(biāo)是非常重要的臨床指標(biāo)，能夠較好反映肝臟病變的程度。臨床常用的肝功能指標(biāo)主要有丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）。過氧化物酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）含量能夠較好地反映肝臟抗氧化水平。白細胞介素-6（IL-6）反映肝細胞炎癥程度，脂多糖（LPS）反映肝細胞毒性程度。其中，ALT和AST是反映肝細胞損害最直接和最敏感的指標(biāo)，肝細胞損傷時肝細胞膜通透性增加，ALT和AST濃度也升高。SOD通過清除自由基保護機體，對機體氧化平衡起著重要作用，MDA含量反映肝細胞損傷程度及治療后肝細胞修復(fù)情況。在臨床上，這些指標(biāo)對ALD程度有較好的指示作用。Song等[24]發(fā)現(xiàn)秀珍菇多糖（intracellular mycelium polysaccharides fromPleurotus geesteranus，IMPP）能顯著降低ALD小鼠的TC、TG、LDL-C和VLDL-C水平，提高HDL-C水平，提示IMPP具有改善血脂異常的潛力。張靖[25]通過建立小鼠ALD模型探究牛肝菌和羊肚菌復(fù)合水提取物的肝保護活性，并制備研發(fā)口服液的工藝配方。對復(fù)合水提取物進行有效成分測定，檢測到多糖、還原糖、蛋白質(zhì)、氨基酸、脂肪酸、有機酸等活性成分。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，復(fù)合水提取物顯著降低ALT和AST含量，提高MDA、TG、SOD含量，表明其不僅可以提高機體的抗氧化功能，還可改善肝細胞的損傷程度。

3.2 調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)的代謝

在長期大量酒精的干預(yù)下，肝臟中脂肪酸的合成與代謝失去穩(wěn)態(tài)平衡，ROS抑制肝細胞的自噬作用，導(dǎo)致機體內(nèi)脂肪酸的大量積累形成脂肪肝。其發(fā)病機制與絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）等多種因子有關(guān)。MAPK抑制脂肪酸和膽固醇的合成，PPARs調(diào)節(jié)脂肪酸轉(zhuǎn)運和氧化及膽固醇的代謝。Ren等[26]研究云芝多糖多肽（polysaccharide peptide，PSP）對小鼠ALD的預(yù)防作用，PSP的補充降低乙醇誘導(dǎo)的ALT、AST、微量MDA、TC、TG水平和內(nèi)毒素濃度。在機制上PSP治療上調(diào)乙醇刺激肝內(nèi)AMP活化蛋白激酶（AMPK）、乙酰輔酶A羧化酶（ACC）和過氧化物酶體增殖物活化受體α（PPARα）的表達，通過減少脂肪肝發(fā)展過程中的脂質(zhì)積累和減輕內(nèi)毒素介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)改善乙醇誘導(dǎo)的肝脂肪變性和損傷。研究結(jié)果表明PSP有作為膳食補充劑或ALD處方的潛力，為后續(xù)PSP的發(fā)展方向提供理論依據(jù)。

3.3 調(diào)節(jié)Keap1-Nrf2/ARE信號通路減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)

氧化應(yīng)激是指機體受到酒精刺激時，機體不能及時清除代謝產(chǎn)生的過多ROS和RNS等，進一步致使氧化還原系統(tǒng)失衡引起氧化應(yīng)激，最終引發(fā)細胞凋亡和肝臟損傷。研究發(fā)現(xiàn)，細胞抵御氧化應(yīng)激的關(guān)鍵通路是Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1（Keap1）-核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）/抗氧化反應(yīng)元件（ARE）[27]。食藥用菌活性成分可以通過調(diào)節(jié)該通路進行酒精解毒，同時調(diào)控抗氧化酶進行清除ROS和RNS等有害物質(zhì)，增強機體抗氧化能力，從而減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，以達到治療和預(yù)防ALD的效果。侯若琳[28]通過建立小鼠急性ALD模型，其肝指數(shù)、ALT和AST、CAT、SOD和MDA等指標(biāo)表明黑木耳黑色素可以顯著提高ALD小鼠體內(nèi)的抗氧化能力。研究還明確黑木耳黑色素能夠激活Nrf2信號通路并增加下游相關(guān)抗氧化酶的表達，為探明其藥理作用機制提供方向。

3.4 恢復(fù)腸道穩(wěn)態(tài)調(diào)控ALD相關(guān)代謝紊亂

有研究表明，酒精大量攝入引起腸道菌群失調(diào)，增加腸道通透性，部分腸道中的微生物及代謝產(chǎn)物將通過血液循環(huán)至肝臟，對肝臟進行二次損傷，加重酒精性肝損傷的程度[29]。益生菌可以改善肝損傷疾病，加強免疫力，降低毒物致癌性，預(yù)防肝損傷的惡化。因此，通過采用保肝藥物或益生菌改善或治療腸道菌群失調(diào)狀態(tài)來治療肝損傷疾病受到廣泛關(guān)注。許多動物模型實驗和臨床研究表明，可以通過腸道菌群的調(diào)節(jié)來改善肝損傷疾病[30]。

食藥用菌活性成分通過調(diào)控腸道菌群中菌種結(jié)構(gòu)組成與微生物代謝產(chǎn)物，從而維持腸道微生態(tài)平衡，對ALD有顯著的防護效果。隨著檢測技術(shù)進步，食藥用菌活性成分調(diào)控腸道菌群的作用機制將進行更加系統(tǒng)而深入研究，對全面了解食藥用菌活性成分藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，為其在調(diào)節(jié)腸道菌群方面取得新的突破性進展，推動食藥用菌現(xiàn)代化研究進程具有重要意義。

4 結(jié)語

食藥用菌是我國獨特優(yōu)勢資源，毒副作用小，在肝損傷保護方面占有極大優(yōu)勢。探索新的高效低毒的營養(yǎng)保健食品及生物醫(yī)藥成為當(dāng)前關(guān)注和研究的熱點。雖然在體內(nèi)外證實多種食用菌活性成分可以有效治療ALD，但大多為實驗室研究的動物實驗和細胞實驗，對其毒理學(xué)研究尚未大量展開，也仍無有效藥物上市。對于食藥用菌活性成分的結(jié)構(gòu)研究較少，大多數(shù)研究只停留在粗提取物、動物宏觀生理指標(biāo)上。因此，未來的研究需要進一步對食藥用菌粗提取物進行純化，明確發(fā)揮作用的特定組分結(jié)構(gòu)及生物活性的相關(guān)性，同時需加強在其安全性方面的研究，充分發(fā)掘食藥用菌對ALD的功效，深入探索其藥理機制，系統(tǒng)揭示內(nèi)在保護作用原理，研發(fā)安全有效、作用機制明確的食藥用菌產(chǎn)品，其ALD臨床治療應(yīng)用價值日趨顯著。

在技術(shù)進步發(fā)展下，運用現(xiàn)代生物工程技術(shù)進行天然產(chǎn)物分離純化，食藥用菌對ALD的防護作用有望得到更深入研究，這有利于食藥用菌活性成分在防護ALD作用上得到新突破，對推動食藥用菌現(xiàn)代化研究進程具有重要意義。未來研究應(yīng)從多角度，采用多種分析手段對食藥用菌在保肝方面的應(yīng)用進行綜合分析與評價，更深層次地研究臨床問題，才能更全面、更準(zhǔn)確、更精準(zhǔn)地解決相關(guān)科學(xué)問題。