（安徽省食品藥品檢驗(yàn)研究院，安徽合肥市，230041）張盛元 王國(guó)勤

藥品包裝密封完整性是保障內(nèi)容物無(wú)損失的重要前提，可保證藥品在整個(gè)生命周期內(nèi)的安全和質(zhì)量。如果包裝系統(tǒng)產(chǎn)生缺陷，那么藥品的有效成分就有可能發(fā)生改變，進(jìn)而導(dǎo)致藥品安全問題，包裝密封完整性對(duì)藥品安全具有重要意義。美國(guó)藥典[1]目前收載了6種確定性和4種概率性的包裝完整性檢查方法，分別為確定性的電導(dǎo)率和電容法、激光法、質(zhì)量提取法、壓力衰減法、示蹤氣體法(真空模式)、真空衰減法；概率性的：微生物挑戰(zhàn)法（浸沒式）、示蹤液法、示蹤氣體法（嗅探模式）、液下氣泡法。這10種檢查方法中的大多數(shù)都需要使用到有缺陷的陽(yáng)性樣品。目前常用的制作陽(yáng)性樣品孔洞方式有激光打孔、毛細(xì)管（微滴管）、埋線，激光打孔制造的孔洞效果最接近實(shí)際包裝的泄漏情況，此處采用激光打孔法制造陽(yáng)性樣品，后通過確定性的真空衰減法[2]，建立方法學(xué)，驗(yàn)證打孔效果。

1 微米激光打孔原理介紹及操作參數(shù)設(shè)定

激光，全稱為受激輻射光放大，它是一種新光源，其所具有的相干性、單色性、方向性與高輸出功率等特點(diǎn)，是其它光源所無(wú)法比擬的，又被稱為“最快的刀”。此次打孔樣品為10ml中硼硅玻璃管制注射劑瓶，經(jīng)過反復(fù)實(shí)驗(yàn)得出不同孔徑所需的參數(shù)。首先標(biāo)定打孔區(qū)域，通過螺旋激光線打薄標(biāo)記位置，后通過點(diǎn)狀激光線打穿標(biāo)記點(diǎn)，即得3.75μm、5μm、8μm孔徑大小的漏孔。

2 真空衰減法原理介紹及方法參數(shù)設(shè)定

2.1 真空衰減法原理

ASTM F2391-05(2016)標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)介紹了采用真空衰減法進(jìn)行包裝的密封完整性的測(cè)試方法，在給定設(shè)計(jì)的測(cè)試參數(shù)和產(chǎn)品特性允許的情況下，將待測(cè)包裝容器放入測(cè)試腔體（有機(jī)玻璃材質(zhì)），對(duì)測(cè)試腔體抽真空，包裝容器在內(nèi)外壓差的作用下，使得內(nèi)部氣體通過漏孔進(jìn)入測(cè)試腔體，儀器內(nèi)的絕壓和差壓傳感器監(jiān)測(cè)到絕壓和差壓的變化，將該壓力值和參考?jí)毫χ底霰容^，以判定包裝容器是否泄漏。通過模擬漏孔的微型流量計(jì)建立壓力和漏孔之間的關(guān)系，從而得到包裝容器的漏孔大小。測(cè)試過程中會(huì)經(jīng)歷抽真空時(shí)段、平衡時(shí)段以及測(cè)試時(shí)段。

2.2 方法學(xué)參數(shù)設(shè)定

參照儀器預(yù)設(shè)條件，經(jīng)過反復(fù)實(shí)驗(yàn)摸索得到時(shí)間和壓力參數(shù)設(shè)置見表1。參數(shù)設(shè)定完成后，進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。

表1 時(shí)間和壓力參數(shù)設(shè)置

2.2.1 標(biāo)曲制備和線性范圍考察

陰性樣品（與待打孔樣品外形尺寸同規(guī)格的實(shí)心材質(zhì)樣品，可放入測(cè)試腔體內(nèi)）測(cè)量10次；調(diào)節(jié)流量計(jì)分別至0.034、0.08、0.12、0.216、0.86cc/min，各測(cè)量10次，以陰性樣品為起始泄漏量，泄漏量(cc/min)為橫坐標(biāo)，以Cycle2(Pa)差壓平均值為縱坐標(biāo)，得到泄漏量與差壓的線性方程。y=347.43x+51.511（R2=0.9999)，結(jié)果表明：泄漏量在0～1.20cc/min范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.2.2 檢測(cè)限

陰性樣品放入測(cè)試腔體中，在關(guān)閉微型流量計(jì)的情況下進(jìn)行10次重復(fù)測(cè)試；打開微型流量計(jì)分別調(diào)整至如下流量：0.034cc/min、0.08cc/min、0.12cc/min、0.216cc/min進(jìn)行10次重復(fù)試驗(yàn)，收集測(cè)試數(shù)據(jù)，得到“通過率”和“不通過率”；陰性樣品、0.034cc/min通過率為100%；0.08cc/min、0.12cc/min、0.216cc/min通過率為0%；得到檢出限為0.08cc/min，相當(dāng)于約3μm的漏孔。

2.2.3 準(zhǔn)確度

測(cè)量陰性樣品以及打開微型校準(zhǔn)流量計(jì)（調(diào)整至0.12cc/min、0.216cc/min）各6次，收集數(shù)據(jù)，結(jié)果為陰性樣品全部通過，0.12cc/min和0.216cc/min均不通過。

2.2.4 精密度與日間精密度

取陰性樣品重復(fù)測(cè)量6次，次日同法測(cè)量6次，得到RSD值，精密度的Cycle1絕壓值0.001%、差壓值0.082%，Cycle2絕壓值0.038%、差壓值0.032%。日間精密度的Cycle1絕壓值0.002%、差壓值0.077%，Cycle2絕壓值0.034%、差壓值0.049%。結(jié)果表明該方法精密度良好。

2.2.5 耐用性

選定以上方法學(xué)驗(yàn)證參數(shù),保持Cycle1中各時(shí)間不變，僅改變Cycle2中測(cè)試時(shí)間，在15s的基礎(chǔ)上分別設(shè)置為14s和16s，對(duì)陰性樣品和微型校準(zhǔn)流量計(jì)調(diào)節(jié)至0.08cc·min-1（相當(dāng)于3um漏孔）進(jìn)行測(cè)試，每組重復(fù)測(cè)定6次。測(cè)定結(jié)果為陰性樣品全部通過，0.08cc·min-1均不通過，表明方法耐用性試驗(yàn)結(jié)果良好。

3 測(cè)試結(jié)果與結(jié)論

通過上述試驗(yàn)研究證明該方法可行。測(cè)定已被打孔的10ml中硼硅玻璃管制注射劑瓶樣品，得出差壓值，再根據(jù)泄漏量與差壓值的線性方程y=347.43x+51.511（R2=0.9999)換算出流量大小，進(jìn)而得出孔徑值，結(jié)果見表2。

表2 孔徑大小結(jié)果

試驗(yàn)結(jié)果表明，實(shí)際測(cè)量孔徑大小與標(biāo)示孔徑大小的偏差均在±1μm以內(nèi)。