姚紅響 諸葛英 陳志剛 陳水兵 金詩湘 張衡以挺 張東 徐勝前

胰腺癌（pancereatic cancer,PC）是消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一，近年來其發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢[1-2]。PC早期診斷較為困難，一旦出現(xiàn)癥狀，多處于不可手術切除的中晚期階段，即便能手術切除，術后復發(fā)率極高，總體療效較差[3]。此外，全身化療及外放療不良反應大，且作用有限。據(jù)相關文獻報道，125I粒子植入治療不可切除的PC具有一定的效果，能提高患者的生活質量，延長生存期等[4-7]。然而，由于PC病變位置較深，125I粒子植入穿刺困難，因此限制了其在臨床上的廣泛應用。為解決穿刺粒子植入難題，本研究自行研制同軸穿刺套件，采用CT引導下同軸法植入放射性125I粒子治療中晚期PC，并觀察其應用效果及安全性，現(xiàn)將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2014年4月至2020年6月行CT引導下同軸法放射性125I粒子植入治療的中晚期PC患者62例（包括溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院、育英兒童醫(yī)院46例，溫州醫(yī)科大學附屬第六醫(yī)院16例）為研究對象，其中男 26例，女 36例；年齡 40～79（59.0±9.5）歲；腫瘤位置在胰頭33例，胰體12例，胰腺尾部7例，胰頸及體部4例，胰體尾部6例。納入標準：（1）年齡 18～80歲；（2）預計生存期＞3 個月；（3）不能手術切除，不愿意或其他原因導致不能接受根治性手術者；（4）合并阻塞性黃疸且接受膽道支架或外科手術治療有效者；（5）PC術后復發(fā)；（6）中性粒細胞計數(shù)≥1.5×109/L，Hb≥100 g/L，PLT≥5×109/L；（7）血清 TBil≤34.2 μmol/L，血清轉氨酶水平不超過正常值的3倍，TT較正常值延長＜3 s；（8）美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評分≤2分。排除標準：（1）接受過其他內照射、外放射治療；（2）腫瘤已廣泛轉移；（3）存在嚴重出血傾向；（4）伴發(fā)急性胰腺炎、腹膜炎、大量腹水等；（5）惡液質，不能承受放射性125I粒子植入手術者。本研究經(jīng)溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院、育英兒童醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查通過，所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 （1）術前完善各項檢查。根據(jù)術前CT增強檢查獲得腫瘤圖像并傳送至計算機立體治療計劃系統(tǒng)（型號：Apparat Brachy，北京飛天兆業(yè)科技發(fā)展有限公司），勾畫靶區(qū)，給予處方劑量120～160 Gy；詳細計算靶區(qū)體積，匹配周圍的劑量，畫出等劑量曲線和需要的粒子空間分布等。術前囑患者禁食6 h；術前1 h皮下注射生長抑素3 mg，術前30 min肌肉注射鹽酸哌替丁（規(guī)格：50 mg/支，批號：210305-2，青海制藥有限公司）100 mg、注射用血凝酶（規(guī)格：1 U/支，批號：211063，山東蓬萊諾康藥業(yè)有限公司）2 U。（2）根據(jù)CT圖像選擇最佳穿刺進針點，并在體表作標記。在局麻下切開皮膚2～3 mm，使用自行研制的不銹鋼材質同軸穿刺套件（專利號：ZL2013 20053511.0，由1支長20 cm、直徑 1.2 mm 的細穿刺針，3支長 18、17、16 cm依次增粗的套管，1支長15 cm、管徑2.5 mm的工作套管及與其匹配的鈍頭針芯組成）穿破腹膜，退出細穿刺針及其他套管，改用工作套管及鈍頭針芯組合，在CT引導下邊調整方向、分段式進針，最后將工作套管底端逐漸貼近并固定于腫瘤表面，見圖1a；將粒子植入針穿刺腫瘤內部遠端，按術前計劃邊退針邊植入125I粒子（長4.5 mm，直徑0.8 mm，外殼用鈦金屬封閉，源活度0.5～0.6 mCi，半衰期60.2 d，組織穿透能力1.7 cm；批號：H20093298，天津賽德生物制藥有限公司），分布間隔0.5～1.0 cm；植入第一排粒子后，通過調整工作套管來改變腫瘤表面進針點，見圖1b。術后將圖像傳送至計算機立體治療計劃系統(tǒng)進行驗證與“冷點”（粒子過疏區(qū)域）補充，滿意后退出工作套管。術后CT復查了解有無出血、粒子游走、胃腸道穿孔等并發(fā)癥。（3）術后囑患者常規(guī)臥床休息、禁食12 h，觀察其生命體征、腹痛、腰背痛、惡心、嘔吐等情況，繼續(xù)予以生長抑素微泵維持至12 h，同時予以營養(yǎng)支持、補液、預防出血等處理，必要時予以抗生素預防感染。術后第2天及出院前檢測血常規(guī)、血清淀粉酶、血糖、CRP等指標。

圖1 同軸套管針穿刺胰腺癌植入125I粒子（a：工作套管避開胃腸道后，固定于腫瘤表面；b：粒子植入針精準穿刺，植入第一排粒子后，通過調整工作套管來改變腫瘤表面進針點）

1.3 觀察指標 觀察PC病灶125I粒子植入成功率，計劃系統(tǒng)與實際操作中PC病灶體積、粒子數(shù)、劑量學參數(shù)的差異，術后并發(fā)癥發(fā)生情況等。其中劑量學參數(shù)包括適形指數(shù)、均衡性指數(shù)、靶區(qū)外體積指數(shù)、100%處方劑量覆蓋靶體積占總體積的百分比（V100）、150%處方劑量覆蓋靶體積占總體積的百分比（V150）、90%靶體積接受的最小周邊劑量（D90）。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，計劃要求與實際操作相關參數(shù)比較采用配對樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 手術情況 62例患者PC病灶125I粒子植入成功率為100.0%，其中采用同軸法一次性完成125I粒子植入56例（90.3%）；分2次完成125I粒子植入6例（9.7%），間隔時間3～5 d，見圖2。26例伴腹膜后淋巴結轉移患者同步或分步行腹膜后腫大淋巴結125I粒子植入。24例合并膽道梗阻患者行膽道支架聯(lián)合粒子植入術。

圖2 1例胰腺癌合并阻塞性黃疸患者分2次完成125I粒子精準植入（a：膽道支架聯(lián)合粒子植入術后，腹部增強CT檢查提示腫塊內部低密度影，腫瘤周圍腸道、系膜血管包繞；b：根據(jù)第1次粒子植入術后測得的臨近粒子與血管間隔，第2次對血管附近腫瘤采用同軸法穿刺粒子植入；c：腫瘤內部粒子分布良好）

2.2 計劃要求與實際操作中PC病灶體積、粒子數(shù)、劑量學參數(shù)的差異 所有患者125I粒子植入治療前后病灶體積、粒子植入數(shù)及適形指數(shù)、均衡性指數(shù)、靶區(qū)外體積指數(shù)、V100、V150、D90等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均 P＞0.05），見表 1。

表1 計劃要求與實際操作中病灶體積、粒子植入數(shù)及劑量學參數(shù)的差異

2.3 術后并發(fā)癥發(fā)生情況 術后發(fā)生腹腔出血1例，輕度腹膜炎1例，粒子移位或脫落5例（未予特殊處理，隨訪2～6個月無明顯不適），高血糖2例（治療前FPG均正常，1例術后較正常值上限升高4～5 mmol/L，口服降糖藥物后血糖可恢復正常，隨訪1.5年不能停服降糖藥物；另1例術后較正常值上限升高11.7 mmol/L，隨訪3年長期胰島素皮下注射治療，血糖維持基本正常），血清淀粉酶輕度升高（超過正常值上限30～60 U/L）19例（未予以特殊處理，約1周恢復正常）；均未發(fā)生嚴重胰瘺、消化道穿孔、膽瘺、胰腺炎、放射性腸炎等并發(fā)癥。

3 討論

PC惡性程度高，無論是采取手術、放化療還是免疫治療，效果都不能令人滿意。雖然組織間植入放射性125I粒子治療PC能起到較好的效果，但胰腺解剖位置的特殊性和復雜性影響了其在臨床上廣泛開展。為解決PC病灶穿刺125I粒子植入難題，臨床醫(yī)生開展了各項研究，如3D打印共面、非共面模板、二維平面模板等引導下粒子植入治療惡性腫瘤也取得了初步效果[8]，但是仍有一些學者持謹慎態(tài)度[9]。超聲內鏡下行125I粒子植入治療PC在臨床上有了一定的開展[10]，但是受超聲內鏡超聲波穿透性的局限，僅超聲探頭鄰近組織相對顯示清晰，難以保證125I粒子的準確植入[11]；而開腹方式行超聲引導下125I粒子植入，則術野影像顯示小、操作受限，導致部分切面不能實時引導，因此患者創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多[11]。筆者采用CT引導下同軸法植入放射性125I粒子治療腹膜后淋巴結轉移瘤已取得較好的效果[12]，因此進一步對CT引導下同軸法在中晚期PC放射性125I粒子植入治療中的應用效果及安全性作一探討。

本組患者均采用仰臥位經(jīng)前腹壁或前斜腹壁穿刺完成粒子植入，成功率為100.0%；術中能快速進行“冷點”補充，完成計算機立體治療計劃要求粒子劑量學分布。筆者分析原因，主要因為同軸穿刺套管通過旋轉式分段進針可有效避開胃、腸、肝等臟器，當工作套管與鈍頭針芯觸及胃、腸壁時，多數(shù)胃腸道可以周圍滑移，偶爾不能推開胃壁、十二指腸時，只需先改變套管進針方向，當堅硬的不銹鋼套管撥開阻隔胃、腸壁后，可繼續(xù)按設計穿刺方向進針，直至套管底端貼近腫瘤表面，再采用粒子植入針穿刺及粒子植入。PC病灶表面堅硬、光滑，直接采用粒子植入針穿刺胰腺腫瘤，常由于針尖滑移，影響粒子植入針按計劃布針，甚至可誤傷周圍腸道、血管等，而同軸套管可以抵在病灶表面，能有效避免粒子植入針的滑移，確保穿刺準確。套管針可以在胰腺表面上下、左右移動，改變胰腺表面穿刺點位置及方向，一個穿刺點能完成6～7 cm范圍內布針需要。本組大部分患者1個皮膚穿刺點即完成PC病灶粒子精準植入，這也是患者術前不需要禁食3 d、灌腸等處理的原因[13]。胰腺周圍較多系膜血管分布，內部包裹脾靜脈，腹膜后轉移淋巴結可以包裹腹腔干、腸系膜上靜脈等，這些也是影響PC病灶125I粒子植入安全開展的原因。本組有1例患者術后4 h發(fā)現(xiàn)腹腔出血，術前Hb 11 g/L而術后4 h下降至9 g/L，B超檢查提示腹腔少量積液，考慮腹腔出血，予以止血、補液等治療后好轉；考慮與損傷胰腺表面系膜血管有關。為減少術中出血的發(fā)生，筆者總結經(jīng)驗如下：（1）術前充分研究CT增強檢查圖像，設計好穿刺途徑，避免直接穿刺進入血管，尤其是胰腺表面游離系膜血管。本組有6例患者分2次行粒子植入，其中2例患者是由于需要植入胰腺腫瘤臨近成團游離系膜血管，4例患者腹膜后轉移性包裹在腹腔干、腸系膜上動脈等。本研究團隊的策略是間隔3～5 d后再次行CT增強檢查，根據(jù)臨近粒子與血管間隔再次穿刺粒子植入。（2）穿刺過程CT平掃檢查難以判斷血管位置，可借助血管鈣化灶等幫助判斷血管位置，同時選擇與血管相對平行方向在血管上下層面穿刺，確保血管后方有實性組織，以便于粒子填充，這是減少出血發(fā)生的重要措施。（3）粒子植入針誤入血管在臨床上較為常見，往往表現(xiàn)為針尾見血。本組3例患者粒子游走于肝臟，考慮粒子植入針誤入脾靜脈有關。處理方案是退針0.5 cm、繼續(xù)植入粒子即可。如果已經(jīng)靠近胰腺表面，可以連續(xù)植入1～2顆粒子作為栓塞劑，同時保留粒子植入針2～3 min，等待針內血液凝固再退針。這也是本組3例患者粒子脫落于腹腔的原因，筆者未予特殊處理，隨訪2～6個月均無明顯不適。如靠近胰腺表面小血管出血，則固定套管不動，退出粒子植入針，送入鈍性針芯壓迫止血2～3 min即可止血。胰腺為內分泌器官，穿刺過程中難免損傷穿刺胰管，可能發(fā)生胰瘺，相關文獻報道其發(fā)生率高達17.7%[14]。筆者分析原因，可能與術前未充分使用生長抑素抑制胰液分泌、術中反復調整穿刺針損傷胰管等有關。本組患者未發(fā)生嚴重胰瘺。本組有1例囊性PC患者術后出現(xiàn)輕度腹膜炎，術中雖抽盡囊液后再行粒子植入，但考慮與術后囊液重新產生，經(jīng)針道滲出有關，予以禁食、延長生長抑素使用時間等處理后得到緩解。本研究對2例囊性PC患者術后1個月進行CT復查，發(fā)現(xiàn)囊腔恢復原來大小，粒子聚集囊腔底部，腫瘤控制不佳。因此，筆者認為囊性PC可能不適合125I粒子植入治療，但今后將繼續(xù)研究明確。研究表明，近50%的PC患者存在糖尿病或高血糖，其中20%～25%的患者在診斷PC前6～36個月被診斷為糖尿病[15]。同時，PC病死率與是否合并糖尿病有關[16]。本研究2例患者術前血糖正常，術后約1周出現(xiàn)血糖升高，需要長期采取降糖治療，相關研究認為這與粒子輻射造成胰島細胞破壞、手術創(chuàng)傷、化療藥物、靶向藥物使用等有關[17-18]。19例PC患者在125I粒子植入治療后血清淀粉酶輕度升高，多數(shù)為病灶較大、穿刺次數(shù)較多、病灶位于胰頭的患者，筆者認為可能與病灶反復穿刺、125I粒子造成小胰管堵塞有關。

在常規(guī)計算機立體治療計劃要求中，粒子排布通常采用平行分布方式。而采用同軸法，粒子略呈扇形分布，以便于及時調整穿刺方向，做到“冷點”精準補充，但可能出現(xiàn)部分“熱點”（粒子過密區(qū)域），尤其在胰腺穿刺點附近。為減少“熱點”的出現(xiàn)，一方面在植入過程中應注意避免穿刺點附近粒子過密，另一方面則不宜選擇過高粒子活度。本組所有患者源活度低于0.6 mCi，均未出現(xiàn)放射性損傷。

綜上所述，CT引導下同軸法植入放射性125I粒子治療中晚期PC有利于劑量學分布，可操作性強且安全性較高，值得在臨床推廣應用。