林 進(jìn)，曲崇正，李懷玉，趙蔚峰，羅曉敏

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院針灸推拿科，廣東 廣州 510240；3.江西中醫(yī)藥大學(xué)，江西 南昌 330004)

偏頭痛是一種以頭部偏側(cè)、中重度、搏動(dòng)樣疼痛為主要臨床表現(xiàn)的常見疾病[1]。偏頭痛證候多變，治療得法者殊少，以致易成終身痼疾。2017年偏頭痛全球發(fā)病率為14.4%，是高致病率疾病之一[2]。相關(guān)研究表明，偏頭痛常和焦慮抑郁相伴出現(xiàn)并相互影響[3-4]。藥物治療偏頭痛盡管可以改善部分癥狀，但不良反應(yīng)較多，患者依從性較差[5]。針灸作為中醫(yī)藥的外治法，是偏頭痛并發(fā)焦慮抑郁狀態(tài)的有效治療方法。目前已有針灸治療偏頭痛以及抑郁癥的研究，亦有研究表明針灸可以改善偏頭痛患者的身心健康[6]，但對(duì)于偏頭痛并發(fā)焦慮抑郁狀態(tài)改善情況尚未明確。本研究擬在國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫篩選出符合要求的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析，以探討針灸治療偏頭痛并發(fā)焦慮抑郁狀態(tài)的療效。

1 資料與方法

1.1 研究資料

1.1.1 文獻(xiàn)檢索：檢索CNKI、萬方、維普、CBM、Embase、PubMed、Cochrane各大數(shù)據(jù)庫從建庫至2021年10月的文獻(xiàn)。采用主題詞加自由詞的檢索策略，中文檢索詞為“偏頭痛”“焦慮”“抑郁”“抑郁癥狀”“針刺”“針灸”“針灸療法”“埋針”“溫針”“溫針療法”“溫針灸”“手針”“皮膚針”“火針”“火針療法”“電針”“耳針”“埋線”。英文檢索詞為“migraine disorders”“acupuncture”“electroacupuncture”“acupuncture ear”“anxiety disorders”“depression”。

1.1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：所有針灸治療偏頭痛并發(fā)焦慮抑郁狀態(tài)的中英文隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized controlled trials，RCTs)；研究對(duì)象符合國際頭痛協(xié)會(huì)偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[7-9]；干預(yù)措施為觀察組采取針灸，對(duì)照組采取藥物或假針灸；或者觀察組采取針灸聯(lián)合藥物，對(duì)照組采取同等藥物；首要結(jié)局指標(biāo)為焦慮自評(píng)量表(Self Rating Anxiety Scale，SAS)、抑郁自評(píng)量表(Self Rating Depression Scale，SDS)、醫(yī)院焦慮抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scale，HADS)、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)；次要結(jié)局指標(biāo)為不良反應(yīng)。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)所收集的文獻(xiàn)按要求進(jìn)行排除，其中文內(nèi)未給出基線一致性證據(jù)的文章；存在重復(fù)性發(fā)表的文獻(xiàn)均給予排除。

1.2 研究方法

1.2.1 文獻(xiàn)篩選與提?。簩⑺袡z索的文獻(xiàn)導(dǎo)入Note Express 3.2并使用查重功能剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，由兩位研究人員通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行初篩。剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，研究人員再通過閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，同時(shí)用Excel提取基線以及結(jié)局指標(biāo)資料。對(duì)不符合要求的文獻(xiàn)予以剔除并標(biāo)記剔除原因。對(duì)于存疑文獻(xiàn)，則請(qǐng)第3名研究者裁定，完全符合標(biāo)準(zhǔn)的則保留，不符合的則備注原因后剔除。

1.2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)：對(duì)照Cochrane手冊(cè)偏倚評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，通過低風(fēng)險(xiǎn)、未知風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，評(píng)價(jià)文獻(xiàn)隨機(jī)分配方案、分配隱藏、參與人員盲法、評(píng)估人員盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果、其他偏倚七方面的質(zhì)量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Review Manager 5.3進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)以及Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)：采取I2、Q檢驗(yàn)、森林圖來判斷異質(zhì)性。I2>50%、P<0.1提示數(shù)據(jù)有異質(zhì)性；I2≤50%、P≥0.1提示數(shù)據(jù)無異質(zhì)性；若森林圖中納入的文獻(xiàn)均在置信區(qū)間內(nèi)，提示數(shù)據(jù)無異質(zhì)。效應(yīng)量合并：無異質(zhì)性文獻(xiàn)選用固定效應(yīng)合并效應(yīng)量；有異質(zhì)的則按照干預(yù)措施進(jìn)行亞組分析。采用逐一排除法排除異質(zhì)來源后，若剩余數(shù)據(jù)無異質(zhì)性則繼續(xù)使用固定效應(yīng)合并效應(yīng)量；若無法排除異質(zhì)性來源則采用隨機(jī)效應(yīng)合并效應(yīng)量。固定效應(yīng)中，對(duì)連續(xù)型變量采用倒方差法合并均值差(Mean difference，MD)表示；對(duì)二分類型變量采用Mantel-Haenszel法計(jì)算優(yōu)勢(shì)比(Odds ratio，OR)。隨機(jī)效應(yīng)中，采用D-L法合并效應(yīng)量；合并結(jié)果均以95%置信區(qū)間(95% confidence interval，95%CI)表示，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。偏倚檢驗(yàn)：通過Review Manager 5.3軟件繪制漏斗圖分析數(shù)據(jù)的偏倚情況。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 共檢索到488篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)321篇，英文文獻(xiàn)167篇。去除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余261篇，閱讀題目和摘要后剔除240篇，詳細(xì)閱讀全文后剔除10篇，最終納入11篇文獻(xiàn)[10-20]，其中中文文獻(xiàn)8篇，英文文獻(xiàn)3篇。文獻(xiàn)篩選流程，見圖1。

2.2 文獻(xiàn)基本信息 11篇文獻(xiàn)總樣本量為772例，其中觀察組398例，對(duì)照組374例。針灸組和對(duì)照組納入基線資料基本一致，具有可比性。干預(yù)措施方面，7篇[12-16,18,20]使用單純針刺，2篇[10,19]使用針刺聯(lián)合西藥，1篇[11]使用針刺聯(lián)合中藥，1篇[17]使用電針。納入文獻(xiàn)基本信息，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 兩位研究人員對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量分別進(jìn)行Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。6篇[10-11,14,16,18-19]文獻(xiàn)采用隨機(jī)數(shù)字表法，1篇文獻(xiàn)[17]使用中心分組，1篇文獻(xiàn)[13]采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)產(chǎn)生，3篇文獻(xiàn)[12,15,20]僅寫明“隨機(jī)”。1篇文獻(xiàn)[13]使用信封法分配，2篇文獻(xiàn)[12,16]選用平行分配，1篇文獻(xiàn)[17]選用中心分配，1篇文獻(xiàn)[18]按奇偶數(shù)分配，6篇[10-11,14-15,19-20]文獻(xiàn)未說明分配方案。2篇文獻(xiàn)[12,17]對(duì)參與者和評(píng)估者雙盲，1篇文獻(xiàn)[13]對(duì)評(píng)估者采用盲法，1篇文獻(xiàn)[10]未說明具體選用盲法，7篇文獻(xiàn)[11,14-16,18-20]采用非盲法。4篇文獻(xiàn)[11,13,15,19]未描述是否存在脫組情況，其余文獻(xiàn)均有報(bào)告。3篇[12,18-19]未給出病程，1篇[12]有策劃書但對(duì)照組樣本量較小。納入文獻(xiàn)具體質(zhì)量評(píng)價(jià)如下(圖2、3)。

圖2 Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估各項(xiàng)占比圖

圖3 Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估示意圖

2.4 Meta分析SAS評(píng)分近期療效 7篇文獻(xiàn)[10,12-17]報(bào)告了SAS焦慮自評(píng)近期療效，總體具有異質(zhì)性(P<0.01，I2=87%)；按照干預(yù)措施進(jìn)行亞組分析，其中針刺與西藥3篇[14-16]具有異質(zhì)性(P<0.01，I2=91%)，針刺與假針刺2篇[12-13]無異質(zhì)性(P=0.82，I2=0%)。對(duì)西藥組文獻(xiàn)采用逐一排除法，剔除1篇[15]后整體異質(zhì)性較小(P=0.08，I2=49%)，其異質(zhì)性來源可能是采取的西藥不同。結(jié)果提示，針刺聯(lián)合氟桂利嗪其在改善SAS評(píng)分、近期療效方面均優(yōu)于假針刺聯(lián)合氟桂利嗪[MD=6.24，95%CI(2.20,10.28)，P=0.002]。針刺組與氟桂利嗪組SAS評(píng)分近期療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.40，95%CI(-1.17,3.97)，P=0.29]；針刺組與假針刺組SAS評(píng)分近期療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.44，95%CI(-6.29,1.42)，P=0.22]；電針組SAS評(píng)分近期療效與假電針組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.90，95%CI(-1.75,3.55)，P=0.51]。見圖4。

圖4 兩組患者SAS評(píng)分近期療效比較森林圖

2.5 Meta分析SAS評(píng)分遠(yuǎn)期療效 2篇文獻(xiàn)[10,16]報(bào)告了SAS遠(yuǎn)期療效，總體無異質(zhì)性(P=0.55，I2=0%)，提示針灸可改善SAS評(píng)分遠(yuǎn)期療效[MD=4.59，95%CI(1.40,7.77)，P=0.005]。見圖5。

2.6 Meta分析SDS評(píng)分近期療效 6篇文獻(xiàn)[10,12-15,17]報(bào)告了SDS抑郁自評(píng)近期結(jié)果，總體具有異質(zhì)性(P=0.0002，I2=79%)。按照干預(yù)措施進(jìn)行亞組分析，其中針刺與西藥2篇[14-15]具有異質(zhì)性(P=0.001，I2=90%)，針刺與假針刺2篇[12-13]無異質(zhì)性(P=0.38，I2=0%)，對(duì)西藥組文獻(xiàn)采用逐一排除法，剔除1篇[15]后整體無異質(zhì)性(P=0.49，I2=0%)，其異質(zhì)性來源可能是采取的西藥不同。針刺聯(lián)合氟桂利嗪改善SDS評(píng)分近期療效優(yōu)于假針刺聯(lián)合氟桂利嗪[MD=5.02，95%CI(0.98,9.06)，P=0.01]。針刺與氟桂利嗪SDS評(píng)分近期療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.61，95%CI(-2.25,5.47)，P=0.41]；針刺與假針刺SDS評(píng)分近期療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.38，95%CI(-2.43,5.19)，P=0.48]。電針SDS評(píng)分近期療效與假電針比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.88，95%CI(-2.68,4.44)，P=0.63]。見圖6。

圖6 兩組患者SDS評(píng)分近期療效比較森林圖

2.7 Meta分析HADS評(píng)分 2篇文獻(xiàn)[18，20]報(bào)告了HADS評(píng)分，總體無異質(zhì)性(P=0.53，I2=0%)。針刺在改善HADS評(píng)分方面優(yōu)于西藥[MD=4.03，95%CI(3.24,4.82)，P<0.01]。見圖7。

圖7 兩組患者HADS評(píng)分比較森林圖

2.8 Meta分析HAMA評(píng)分 1篇文獻(xiàn)[19]報(bào)告了HAMA結(jié)果。使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，針刺聯(lián)合雙氯芬酸鈉在改善HAMD評(píng)分方面與同種藥物比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.20，95%CI(-0.86,3.26)，P=0.25]。見圖8。

圖8 兩組患者HAMA評(píng)分比較森林圖

2.9 Meta分析HAMD評(píng)分 2篇文獻(xiàn)[11,19]報(bào)告了HAMD結(jié)果，總體具有異質(zhì)性(P<0.01，I2=95%)。使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，針刺聯(lián)合藥物在改善HAMD評(píng)分方面優(yōu)于同種藥物[MD=5.75，95%CI(0.67,10.83)，P=0.03]。見圖9。

圖9 兩組患者HAMD評(píng)分比較森林圖

2.10 Meta分析不良反應(yīng) 3篇[17-18,20]文獻(xiàn)報(bào)告了不良反應(yīng)，2篇[10,13]報(bào)告了治療組和對(duì)照組均無不良反應(yīng)，總體具有異質(zhì)性(P=0.0009，I2=86%)，其中Zhao L[17]的研究具有異質(zhì)性，其異質(zhì)性來源可能是其采用的對(duì)照組為假電針，其他研究的對(duì)照組為西藥，剔除后無異質(zhì)性(P=0.54，I2=0%)。與對(duì)照組比較，針灸組不良反應(yīng)較少[OR=0.04，95%CI(0.04,0.18)，P<0.0001]。見圖10。

圖10 兩組患者不良反應(yīng)比較森林圖

2.11 偏倚檢驗(yàn) 本研究中所有結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)數(shù)量均不足10篇，不符合漏斗圖制作標(biāo)準(zhǔn)，故不使用漏斗圖偏倚檢驗(yàn)，研究結(jié)果檢驗(yàn)效能可能不足。

3 討 論

偏頭痛屬中醫(yī)學(xué)“頭痛”“頭風(fēng)”范疇，與肝氣、痰濁、瘀血等密切相關(guān)，偏頭痛患者可表現(xiàn)出焦慮、抑郁狀態(tài)，部分郁證患者以偏頭痛為主訴就診?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)已證實(shí)，偏頭痛與焦慮抑郁之間相互影響，一方面，慢性頭痛患者臨床表現(xiàn)如性欲減退、注意力下降、精力減退、睡眠障礙等，均是抑郁癥的特征因素[21-22]。另一方面，二者存在共同的生理病理基礎(chǔ)，從大腦活動(dòng)上來說，左額前葉皮質(zhì)作為默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)模式(Default mode network，DMN)的節(jié)點(diǎn)，在偏頭痛和焦慮抑郁發(fā)作時(shí)，大腦活動(dòng)新陳代謝增加[22]；從激素和神經(jīng)遞質(zhì)上看，雌激素可以調(diào)節(jié)5羥色胺(5-Hydroxytryptamine，5-HT)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，而5-HT共同參與偏頭痛和抑郁癥的發(fā)病[23]。

偏頭痛并發(fā)焦慮抑郁狀態(tài)極大的影響患者生活質(zhì)量[24-26]。常規(guī)藥物治療偏頭痛的療效欠佳且有嚴(yán)重不良反應(yīng)，如氟桂利嗪的不良反應(yīng)有困倦、嘔吐、抑郁、自殺傾向等[27]。托吡酯的常見不良反應(yīng)有厭食、感覺異常、情感障礙、突然停藥后誘發(fā)癲癇等。以上種種原因使患者傾向于針灸等非藥物療法。針灸可以針對(duì)不同的辨證，調(diào)整臟腑陰陽、疏通氣機(jī)，改善偏頭痛并發(fā)焦慮抑郁狀態(tài)，可謂是“異病同治”。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于針灸治療偏頭痛的生理病理尚未有明確的認(rèn)識(shí)。基于功能性大腦變化和持續(xù)臨床療效之間的神經(jīng)成像的Meta分析指出，針灸治療偏頭痛可以調(diào)節(jié)與疼痛相關(guān)大腦網(wǎng)絡(luò)的新陳代謝，包括DMN、邊緣系統(tǒng)、降痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)(Descending pain modulatory system，DPMS)，其中DMN中海馬體直接參與疼痛和情緒管理，邊緣系統(tǒng)是處理急性疼痛和焦慮的重要場(chǎng)所，DPMS調(diào)節(jié)無意識(shí)而有知覺的疼痛感知[28]。此外，電針可通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸多動(dòng)性、特定基因的表達(dá)、海馬突觸可塑性等多個(gè)信號(hào)通路的激素和神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)治療抑郁癥[29]?？傊?，針灸對(duì)于偏頭痛并發(fā)焦慮抑郁狀態(tài)表現(xiàn)出良好的調(diào)節(jié)作用。

近年來研究表明，針灸在改善偏頭痛、焦慮抑郁方面均有較好的療效，且不良反應(yīng)較少[30-32]。本研究對(duì)偏頭痛并發(fā)焦慮抑郁狀態(tài)進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)估，納入了SAS、SDS、HADS、HAMA、HAMD五個(gè)結(jié)局指標(biāo)以評(píng)價(jià)療效，Meta分析提示與西藥比較，針刺治療在SAS、SDS方面與氟桂利嗪相當(dāng)；在HADS評(píng)分方面優(yōu)于西藥；針刺聯(lián)合氟桂利嗪治療SAS、SDS療效優(yōu)于假針刺聯(lián)合氟桂利嗪；針刺聯(lián)合藥物在改善HAMA評(píng)分方面與同種藥物相當(dāng)，在改善HAMD評(píng)分方面優(yōu)于同種藥物；且針灸組不良反應(yīng)更少。盡管森林圖顯示針灸療效優(yōu)于假針灸，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，或許針灸和假針灸治療偏頭痛并發(fā)焦慮抑郁狀態(tài)的療效在長期隨訪中有所體現(xiàn)。

本研究納入的高質(zhì)量文獻(xiàn)數(shù)量較少，大多數(shù)文獻(xiàn)在盲法上體現(xiàn)出較高風(fēng)險(xiǎn)，考慮到治療方案的特殊性，針灸對(duì)比西藥無法做到盲法，這可能對(duì)研究結(jié)果造成一定偏倚。多數(shù)文獻(xiàn)僅對(duì)治療期間偏頭痛并發(fā)焦慮抑郁情況進(jìn)行評(píng)估，僅有少量文獻(xiàn)對(duì)遠(yuǎn)期隨訪進(jìn)行評(píng)估，無法準(zhǔn)確評(píng)估針灸的長期療效。大多數(shù)結(jié)局指標(biāo)納入文獻(xiàn)數(shù)量不足，檢驗(yàn)效能可能不足。尤其是HADS、HAMA、HAMD三個(gè)結(jié)局指標(biāo)，缺乏足夠的樣本量評(píng)定針灸對(duì)偏頭痛并發(fā)焦慮抑郁狀態(tài)的改善程度。