艾麗曼，王 順

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎臟疾病中心，新疆 烏魯木齊 830054)

特發(fā)性膜性腎病(Idiopathic membranous nephropathy,IMN)是臨床上腎內(nèi)科的常見疾病，其病因目前尚未明確。據(jù)臨床研究報(bào)道，IMN患者病情和預(yù)后亦存在較大差異，30%左右患者可自發(fā)緩解，但也有30%左右患者可能會(huì)進(jìn)展為終末期腎病，威脅患者生命安全[1-2]。目前，IMN的臨床治療尚無公認(rèn)最佳方案。中醫(yī)藥是我國(guó)的文化瑰寶，在治療IMN方面具有豐富經(jīng)驗(yàn)。雷公藤又名“斷腸草”“水莽草”，李時(shí)珍在《本草綱目》中記載：“莽草，又稱芒草，鼠草。此物有毒，食之令人迷罔，故名?！崩坠匐m有大毒，但不少中醫(yī)典籍指出其可用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎、腎病綜合征等[3]。雷公藤多苷是雷公藤中提取的活性成分，經(jīng)去除其毒性成分后，已被研究證實(shí)可發(fā)揮祛風(fēng)除濕活血功效，并促進(jìn)血?dú)膺\(yùn)行，適用于風(fēng)邪濕熱所致的IMN治療[4-5]。目前關(guān)于雷公藤多苷和小劑量激素聯(lián)合治療IMN患者對(duì)其血清KIM-1水平的影響尚不清楚。為此，本研究主要探討雷公藤多苷和小劑量激素聯(lián)合治療IMN療效及對(duì)腎功能、尿微量白蛋白(Microalbuminuria，MAU)、血清KIM-1水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象選擇新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2017年1月至2021年5月期間就診的408例IMN患者，由計(jì)算機(jī)SAS 軟件包產(chǎn)生的隨機(jī)編號(hào)將408例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。觀察組：男性118例，女性86例；年齡36～65歲，平均(52.08±6.49)歲；病程3～23個(gè)月，平均(12.01±1.98)個(gè)月；病理分期Ⅰ期65例，Ⅱ期71例，Ⅲ期68例。對(duì)照組：男性107例，女性97例；年齡37～68歲，平均(52.73±6.17)歲；病程2～19個(gè)月，平均(11.72±2.03)個(gè)月；病理分期Ⅰ期75例，Ⅱ期69例，Ⅲ期60例。兩組患者在年齡、病程、病理分期方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。本研究經(jīng)過醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核和批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合IMN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并結(jié)合腎穿刺活檢確診為IMN者；年齡>18歲，病理分級(jí)Ⅰ-Ⅲ級(jí)者；治療依從性良好者；無精神和意識(shí)障礙；腎小球?yàn)V過率至少60 ml/min者。排除標(biāo)準(zhǔn)：自身免疫性疾病、嚴(yán)重感染性疾病者；繼發(fā)性膜性腎病者；合并嚴(yán)重肝腎功能障礙、糖尿病、心力衰竭、惡性腫瘤者；慢性乙肝、丙肝者；近期應(yīng)用免疫抑制劑者。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：給予降尿蛋白、降血脂、抗血小板聚集、抗凝等治療，同時(shí)對(duì)于水腫者給予利尿劑，合并高血壓者控制血壓等治療?；颊叻稀吨兴幮滤幣R床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]中“水腫”“虛勞”“尿濁”等范疇，可見雙下肢及顏面高度水腫，下肢呈指凹性水腫，乏力倦怠，面色暗滯，腰膝酸痛，納少，納寐欠佳，大便干結(jié)或溏薄，舌質(zhì)黯紅苔薄黃，脈沉細(xì)，中醫(yī)辨證為脾腎虧虛、腎絡(luò)瘀阻證。依據(jù)患者辨證情況，給予雷公藤多苷片治療，餐前分3次口服雷公藤多苷片(國(guó)藥準(zhǔn)字Z31020415)，初始劑量120 mg/d，3個(gè)月后減量至60 mg/d，連續(xù)服用6個(gè)月。

1.2.2 觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合采用小劑量強(qiáng)的松治療。口服醋酸潑尼松片(國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207)，10 mg/次，3次/d，8周后開始減量，約每4周減5 mg/d，減至5～10 mg/d后使用此劑量維持治療，兩組患者治療時(shí)間均為6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 生化指標(biāo)檢測(cè)：分別于治療前、后，采集清晨空腹靜脈血，使用速尿法和酶法檢測(cè)ALB、血清肌酐(Serum creatinine,SCr)水平，酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清尿腎損傷分子-1(Kidney injurymolecule-1,KIM-1)水平，并檢測(cè)血脂指標(biāo)甘油三酯(Triglyceride,TG)、總膽固醇(Triglycerides,TC)；采集患者清晨中段尿100 ml，采用放射免疫法檢測(cè)24 h UTP水平。MAU檢測(cè)：在治療前、后，隨機(jī)抽取尿樣5 ml，采用免疫透射比濁法檢測(cè)MAU水平。安全性評(píng)價(jià)：統(tǒng)計(jì)兩組治療期間出現(xiàn)的胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、血白細(xì)胞減少、血糖升高等不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)，比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 本次研究參考文獻(xiàn)制定臨床療效標(biāo)準(zhǔn)[8]。完全緩解：治療后，水腫等臨床癥狀均消失，血清白蛋白超過35 g/L，24 h尿蛋白定量(24 h UTP)低于0.2 g，腎功能正常。部分緩解：ALB在30～35 g/L范圍內(nèi)，24 h尿蛋白在0.2～3.4 g范圍內(nèi)，臨床癥狀明顯改善，腎功能基本正常。無效：臨床癥狀無改善，或病情加重。以達(dá)到完全緩解和部分緩解標(biāo)準(zhǔn)為總有效，計(jì)算并比較兩組治療總有效率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后，對(duì)照組總有效率74.51%低于觀察組的92.65%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較 見表2。治療后，兩組ALB水平均高于治療前，24 h UTP、MAU水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組ALB水平低于對(duì)照組，24 h UTP、MAU水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。兩組患者SCr水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較

2.3 兩組患者治療前后TG、TC和KIM-1水平比較 見表3。治療后，兩組患者的血脂指標(biāo)、血清KIM-1水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組TG、TC和KIM-1水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后TG、TC和KIM-1比較

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者治療期間的各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討 論

IMN多發(fā)中老年群體，且男性患者居多，80%患者表現(xiàn)為腎病綜合征，該病是終末期腎病的主要原因，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[9-10]。IMN常需采用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物治療，然而單純使用糖皮質(zhì)激素治療對(duì)IMN病情改善效果不明顯，臨床上常將糖皮質(zhì)激素與細(xì)胞毒性藥物或他克莫司、環(huán)孢素鞥新型免疫抑制劑聯(lián)合進(jìn)行IMN的治療。他克莫司、環(huán)孢素雖是治療IMN的有效藥物，但存在一定不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)率，且費(fèi)用昂貴[11]。中醫(yī)藥治療具有多靶點(diǎn)治療、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢(shì)，受臨床醫(yī)師和患者青睞。雷公藤多苷提取自雷公藤根部，可發(fā)揮免疫抑制、抗炎作用，已被研究證實(shí)可用于炎癥及免疫性疾病治療[12-13]。因此，本研究將雷公藤多苷與小劑量醋酸潑尼松聯(lián)合應(yīng)用于IMN臨床治療，嘗試探討其對(duì)患者腎功能、MAU和血清KIM-1水平的影響。

本研究?jī)山M患者經(jīng)6個(gè)月治療后觀察組患者的治療總有效率更高。同時(shí)，觀察組ALB水平比對(duì)照組的更高，24 h UTP、TG、TC水平均比對(duì)照組的更低，可見觀察組在腎功能和血脂方面有較好的改善效果和臨床療效。IMN在中醫(yī)學(xué)中屬“水腫”“虛勞”范疇，其發(fā)生多因風(fēng)邪、濕熱等邪實(shí)侵襲所致，患者一般病程較長(zhǎng)，病情遷延難愈[14-15]。既往研究認(rèn)為，人體臟腑功能失調(diào)時(shí)易受風(fēng)邪侵襲，風(fēng)邪傷腎，脾腎虧虛，可導(dǎo)致腎炎，水腫明顯，且水精不能四布而下膀胱，導(dǎo)致蛋白尿等癥狀[16]。隨著病情進(jìn)展和綿延還可出現(xiàn)濕熱瘀阻，腎病加重，故其治療應(yīng)側(cè)重于活血通絡(luò)，祛風(fēng)除濕。雷公藤性涼，味苦、辛，有大毒，歸肝經(jīng)、腎經(jīng)；具有祛風(fēng)除濕，活血通絡(luò)等多種功效，多用于風(fēng)濕頑痹、頑癬、濕疹、疔瘡腫毒等治療。雷公藤多苷作為雷公藤中的有效活性成分可促進(jìn)機(jī)體血?dú)膺\(yùn)行，發(fā)揮較好的祛風(fēng)解毒，除濕消腫，活血通絡(luò)功效。雷公藤多苷片經(jīng)過加工炮制，去除其毒性成分后，出現(xiàn)不良反應(yīng)較少?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究還指出，雷公藤多苷可非選擇性的抑制淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞，發(fā)揮較強(qiáng)的抗炎和免疫功能抑制作用，幫助改善IMN病情[17-18]。MAU能反映腎小球受損程度，是早期腎損害的第一信號(hào)，其數(shù)值隨著腎臟損害程度的升高而升高。KIM-1是腎小管早期損傷的重要標(biāo)志物，主要在受損近端小管上皮細(xì)胞表達(dá)，其值升高與IMN的病理?yè)p傷程度密切相關(guān)[19]。本研究中發(fā)現(xiàn)觀察組患者M(jìn)AU、KIM-1水平較對(duì)照組明顯降低，由于雷公藤多苷能通過影響足細(xì)胞途徑來發(fā)揮降低尿蛋白作用，減輕腎臟損傷。且潑尼松具有良好的消炎、抗過敏作用，雷公藤多苷與潑尼松起到協(xié)同促進(jìn)作用，較大地緩解患者病情，提高臨床有效率[20]。

綜上所述，雷公藤多苷聯(lián)合小劑量醋酸潑尼松治療IMN患者不僅能可有效改善患者腎功能、血脂指標(biāo)，降低MAU、KIM-1水平。